Kollaborativ Klinisk-translatorisk Kohorte af Amivantamab Plus Lazertinib og Amivantamab Plus Kemoterapi hos Patienter med EGFR-mutant, Lokalt Avanceret eller Metastatisk/Recidiverende Ikke-småcellet Lungekraeft (INSTAR-studiet) (INSTAR)

Inklusionskriterier:

1. 19 år og ældre
2. Aflæggelse af informeret samtykke før nogen studierelaterede procedurer
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC, udført på en biopsi og i stand til at gennemføre en parret biopsi under behandling (C3D1)
4. Dokumenteret aktiverende EGFR-mutation (Exon 19-sletning eller L858R)
5. Målbar sygdom defineret efter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0-1
7. Ophør af alle akutte toksiske virkninger fra tidligere kemoterapi, stråleterapi eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0: ≤ grad 1

8. Patienten skal opfylde følgende krav.

   • Aspartat-aminotransferase (AST) og alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre grænseværdi (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienter med dokumenteret Gilberts syndrom og konjugeret bilirubin inden for normalområdet kan inkluderes i studiet; i så fald dokumenteres det, at patienten var berettiget baseret på konjugerede bilirubin-niveauer)
   • Leukocytter ≥ 3,0 x 10³/μL
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, uden blodtransfusioner inden for 28 dage før studiestart
   • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10³/μL
   • Thrombocytter ≥ 75 x 10³/μL
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi (ULN) ELLER kreatininclearance (detaljer i Bilag 10. Cockcroft-Gault Formel for Estimeret Kreatininclearance) >50 mL/min for patienter med kreatininniveauer >1,5 x øvre grænseværdi over institutionel normal
9. Evne til at synke orale mediciner
10. Mand eller kvinde (i henhold til deres reproduktive organer og funktioner tildelt ved kromosomalt komplement ved fødslen).

11. En kvinde, der bruger orale præventionsmidler, skal bruge en yderligere barriere-præventionsmetode (detaljer i Bilag 5: Præventionsvejledning). En kvindelig deltager skal være enten af følgende (som defineret i Bilag 5: Præventionsvejledning)

    1. Ikke i den fødedygtige alder: premenarkal; postmenopausal (>45 år med amenoré i mindst 12 måneder); permanent steriliseret (f.eks. bilateral tubal okklusion, hysterectomi, bilateral salpingectomi, bilateral oophorectomi); eller ellers være ude af stand til at blive gravid.

    2. I den fødedygtige alder og praktiserer mindst 1 høj effektiv præventionsmetode i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brug af præventionsmetoder for deltagere i kliniske studier, som beskrevet nedenfor:

       • Praktiserer ægte afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil), hvilket defineres som afholdenhed fra heteroseksuel samleje gennem hele studieperioden og i 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermisk, post-ovulationsmetoder) betragtes ikke som en acceptabel præventionsmetode.
       • Har en eneste partner, der er vasektomeret.
       • Praktiserer 2 præventionsmetoder, inklusive en høj effektiv metode (dvs. etableret brug af orale, intravaginale, transdermale, injicerede eller implantérbare hormonelle præventionsmetoder; placering af en intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint system [IUS], tubal ligatur-procedurer i overensstemmelse med lokale regler), OG en anden metode (f.eks. kondom med spermiedræbende skum/gel/film/creme/suppositorium eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/vault caps] med spermiedræbende skum/gel/film/creme/suppositorium).
       • Deltagere skal acceptere at fortsætte prævention gennem hele studiet og fortsætte i 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen.

    Bemærk: Hvis fødedygtigheden ændrer sig efter studiestart (f.eks. kvinde, der ikke er heteroseksuelt aktiv, bliver aktiv, premenarkal kvinde oplever menarche), skal kvinden påbegynde en præventionsmetode, inklusive 1 høj effektiv metode, som beskrevet ovenfor.

12. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (b-human choriongonadotropin [b-hCG]) ved screening (inden for 72 timer før første dosis af studiemedicin) og skal acceptere yderligere serum- eller urin-graviditetstests under studiet før Dag 1 i hver cyklus og ved studiafslutning.
13. En kvinde skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) eller fryse til fremtidig brug til formål assisteret reproduktion under studiet og i en periode på 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen. Kvindelige deltagere bør overveje bevarelse af æg før studiemedicin, da antikræftbehandlinger kan nedsætte fertiliteten.
14. En mandlig deltager skal bruge kondom, når han deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen.
15. Hvis den mandlige deltagers partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal den mandlige deltager bruge kondom med eller uden spermiedræber, og den kvindelige partner af den mandlige deltager skal også praktisere en høj effektiv præventionsmetode (se Bilag 5: Præventionsvejledning). En mandlig deltager, der er vasektomeret, skal stadig bruge kondom (med eller uden spermiedræber), men partneren er ikke forpligtet til at bruge prævention.
16. En mandlig deltager skal acceptere ikke at donere sæd til formål reproduktion under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen (hvad der kommer sidst). Mandlige deltagere bør overveje bevarelse af sæd før studiemedicin, da antikræftbehandlinger kan nedsætte fertiliteten.
17. En mandlig deltager skal acceptere ikke at planlægge at blive far til et barn, mens han er indskrevet i dette studie og i 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicinen (hvad der kommer sidst).

Eksklusionskriterier:

1. Leptomeningeal carcinomatose eller ukontrollerede centrale nervesystem (CNS) metastaser
2. Symptomatisk rygmarvskompression, der ikke er blevet behandlet definitivt med kirurgi eller stråling
3. Tidligere medicinsk historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
4. Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefekt virus (HIV)

5. Deltager har samtidig eller tidligere malignitet andet end den undersøgte sygdom. Følgende undtagelser kræver konsultation med hovedundersøgeren:

   1. Non-muskel-invasiv blærecancer (NMIBC) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for helbredt.
   2. Hudkræft (non-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for helbredt.
   3. Non-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for helbredt.

   4. Lokaliseret prostatakræft (N0M0):

      • med en Gleason-score på 6, behandlet inden for de sidste 24 måneder eller ubehandlet og under overvågning,
      • med en Gleason-score på 3+4, der er behandlet mere end 6 måneder før fuld screeningsperiode og anses for at have meget lav risiko for recidiv,
      • eller historie med lokaliseret prostatakræft og modtager androgen depriveringsbehandling og anses for at have meget lav risiko for recidiv.

   5. Brystkræft:

      - lobulær carcinoma in situ eller ductal carcinoma in situ, der anses for helbredt.

   6. Deltager har gennemgået kurativ terapi og anses for helbredt efter 5 år uden tegn på sygdomsrecidiv siden starten af denne terapi.

6. Ethvert af følgende kardiologiske kriterier:

   • Patient med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytforstyrrelser (herunder: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma calcium < LLN) medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller enhver samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes. (detaljer i Bilag 11: Medicin med Potentiale for QT-interval Forlængelse)
7. Behandling med forbudt medicin (samtidig antikræftbehandling inklusive kemoterapi, stråling, hormonbehandling [undtagen kortikosteroider og megesterolacetat], eller immunterapi) ≤ 14 dage før behandling med en undersøgelsesmedicin
8. Ethvert tegn på svære eller ukontrollerede systemiske sygdomme, inklusive ukontrolleret hypertension og aktiv blødningstilbøjelighed, eller kendt aktiv infektion (inden for 2 uger før første dag af studiemedicinbehandling); screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet

9. Deltager har ved Screening:

   • Positiv hepatitis B (hepatitis B virus [HBV]) overfladeantigen (HBsAg) Bemærk: Deltagere med tidligere historie med HBV demonstreret ved positiv kerneantistof er berettigede, hvis de har ved Screening 1) et negativt HBsAg og 2) en HBV DNA (viral load) under nedre grænse for kvantificering, ifølge lokal test. Deltagere med positiv HBsAg på grund af nylig vaccination er berettigede, hvis HBV DNA (viral load) er under nedre grænse for kvantificering, ifølge lokal test.
   • Positiv hepatitis C (hepatitis C virus [HCV]) antistof (anti-HCV) Bemærk: Deltagere med tidligere historie med HCV, der har gennemført antiviral behandling og herefter har dokumenteret HCV RNA under nedre grænse for kvantificering ifølge lokal test, er berettigede.
   • Anden klinisk aktiv infektionssygdom i leveren

10. Deltager er positiv for human immundefekt virus (HIV), med 1 eller flere af følgende:

    • Modtager ikke højaktiv antiretroviral terapi (ART)
    • Har haft ændring i ART inden for 6 måneder fra screeningsstart
    • Modtager ART, der kan forstyrre studiemedicin
    • CD4-tal <350 ved screening
    • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder fra screeningsstart
    • Accepterer ikke at starte ART og være på ART>4 uger samt have HIV viral load <400 kopier/mL ved afslutning af 4-ugers periode (for at sikre, at ART tolereres og HIV kontrolleres).
11. Behandling med en undersøgelsesmedicin inden for tre halveringstider af stoffet eller 3 måneder, alt efter hvad der er længst.
12. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme, manglende evne til at synke det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville forhindre tilstrækkelig absorption af studiemedicin.
13. Aktiv tuberkulose
14. Kvinder, der er gravide eller ammer
15. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom (inklusive GI-blødning eller ulceration) eller anden tilstand, der kunne påvirke GI-absorption (f.eks. malabsorptionssyndrom, historie med galdevejssygdom), inklusive refraktær kvalme eller opkastning, eller kronisk GI-sygdom, der kan påvirke absorption eller tolerance over for orale mediciner
16. Historie med overfølsomhed eller intolerance over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i studiemedicin eller medicin med lignende kemisk struktur eller klasse
17. Involvering i planlægning og/eller gennemførelse af studiet (gælder både undersøgerpersonale og/eller personale på studiestedet)
18. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiemæssige, sociologiske eller geografiske forhold, der forstyrrer patientens sikkerhed, evne til at give informeret samtykke eller evne til at overholde protokollen.
19. Vurdering af undersøgeren, at patienten ikke bør deltage i studiet, hvis patienten sandsynligvis ikke vil overholde studiprocedurer, restriktioner og krav.

20. Deltager har en historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive, men ikke begrænset til følgende:

    • Diagnose med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 4 uger før indskrivning, eller noget af følgende inden for 24 uger før indskrivning: myocardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, transitorisk iskæmisk anfald, koronar/perifer arterie bypass graft, eller akut koronarsyndrom (Bemærk: klinisk ikke-signifikant trombose, såsom ikke-obstruktiv kateter-associeret thrombus, eller tilfældig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke ekskluderende)
    • Deltager har en signifikant genetisk prædisposition for venøse tromboemboliske hændelser (VTE; såsom Factor V Leiden).
    • Deltager har en tidligere historie med VTE og er ikke på passende terapeutisk antikoagulation ifølge NCCN eller lokale retningslinjer.
    • Ukontrolleret hypokalæmi eller klinisk signifikant kardial arytmi eller elektrofysiologisk sygdom (f.eks. placering af implanterbar kardioverter defibrillator eller atrieflimren med ukontrolleret frekvens).
    • Ukontrolleret (vedvarende) hypertension på trods af optimal behandling: systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.
    • Congestivt hjertesvigt (CHF) defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV (se Bilag 8: New York Heart Association Kriterier) eller indlæggelse for CHF (enhver NYHA-klasse) inden for 6 måneder fra indskrivning.
    • Perikarditis, perikardial effusion eller myocarditis, der er klinisk ustabil. Perikardial effusion betragtet som forårsaget af den undersøgte sygdom er tilladt, hvis klinisk stabil ved screening.
21. Deltager modtager i øjeblikket en medicin eller urtesupplement kendt for at være en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-inducer og er ikke i stand til at stoppe brugen i en passende washout-periode før indskrivning (detaljer i Bilag 12: Forbudt eller Begrænset Medicin og Terapier).