Studie fáze 1b kombinace TRICK-NK s T-DXd u karcinomů prsu rezistentních na léčbu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinom prsu, který je metastatický nebo neoperovatelný a pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
2. Pacientky musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamenává u nelymfových lézí a krátká osa u lymfatických uzlin) jako ≥20 mm (≥2 cm) při rentgenu hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) při CT, MRI nebo klinickém vyšetření posuvným měřítkem.
3. Věk ≥18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití TRICK-NK buněk u pacientů mladších 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
4. U pacientek s triple negativním podtypem (TNBC, ER<1%, PR 1%, HER2 negativní podle ASCO/CAP 2018) musí být podána alespoň jedna dávka sacituzumabu govitekanu nebo anti-TROP2 protilátkového konjugátu (ADC).
5. Pacientky musí být v době podávání lymfodepleční chemoterapie alespoň 2 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie, inhibitorů tyrozinkináz nebo jiných cílených terapií.
6. Pacientky musí být alespoň 3 měsíce od jakékoli buněčné terapie pro malignitu (toto není kritérium pro opakovanou léčbu).
7. Lokalizovaná radioterapie na 1 nebo více míst onemocnění je povolena před lymfodepleční chemoterapií, pokud jsou k dispozici další měřitelná neozářená místa onemocnění.
8. Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 (úroveň výkonnosti měřená dle Karnofského u pacientů starších 16 let, viz Příloha A).
9. Adekvátní orgánové funkce při screeningu, definované následovně:
10. Renální: Odhadovaná glomerulární filtrace (CKD-EPI rovnice) ≥50 ml/min/1,73 m²

11. Jaterní: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5násobek ULN při doložených jaterních metastázách, celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl nebo ≤ 3,0 mg/dl u pacientek s Gilbertovým syndromem. Bez anamnézy jaterní cirhózy.

    Srdeční: Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, žádný klinicky významný perikardiální výpotek dle echokardiogramu (ECHO) nebo multi-gated acquisition (MUGA) skenu, a žádné symptomatické srdeční onemocnění nebo anamnéza závažné komorové arytmie (tj. komorová tachykardie nebo komorová fibrilace), vysoký stupeň atrioventrikulárního bloku nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmika (s výjimkou fibrilace síní dobře kontrolované antiarytmiky) Plicní: Žádný klinicky významný pleurální výpotek (dle posouzení hlavního zkoušejícího (PI)) a výchozí saturace kyslíkem ≥ 92 % na vzduchu. Subjekty s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou vyžadující léčbu systémovými steroidy budou vyloučeny.

    Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, počet trombocytů ≥ 75 000/mm3, hemoglobin ≥ 8 g/dl. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Pacientky na terapeutických dávkách antikoagulancií musí mít INR a/nebo aPTT ≤ horní hranice terapeutického rozmezí pro zamýšlené použití.

12. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
13. Hmotnost ≥40 kg (kvůli bezpečnosti NK-buněk).

14. Pacientka je způsobilá k účasti, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    a. Není ženou ve fertilním věku (WOCBP) dle definice v Příloze 5 NEBO

15. WOCBP, která souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů v Příloze 5 během období léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po infuzi TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněk.

    WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Pokud má WOCBP těhotenský test z moči, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]).

    Účinky TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněk na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Radiační terapie je u těhotných žen absolutně kontraindikována. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu účasti ve studii. (Odkaz na Politiku hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 a více po sobě jdoucích měsíců).
    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, po celopánevní radioterapii).
    • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního výkonu.
16. Schválené metody antikoncepce jsou následující: hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, vasektomie subjektu/partnera, implantabilní nebo injekční kontraceptiva a kondomy plus spermicid. Nezahájení sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léčiva je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, metoda rytmu a metoda přerušované soulože nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
17. Mužští pacienti léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů v Příloze 5 před vstupem do studie, po celou dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po infuzi TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněk. Mužští pacienti, kteří zplodí dítě nebo mají podezření, že zplodili dítě, musí okamžitě informovat svého lékaře.
18. Ochota podstoupit povinné odběry krve a biopsie podle požadavků studie.
19. Ochota podepsat souhlas s dlouhodobým sledováním v rámci protokolu PA17-0483.
20. Ochota zůstat do 2 hodin jízdy (okruh přibližně 100 mil) od místa studie během prvních 4 týdnů po infuzi TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněk.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Přítomnost klinicky významné probíhající toxicity stupně ≥ 2 jednoznačně spojené s předchozí protinádorovou léčbou, jak stanoví hlavní zkoušející. Toxicity související s předchozí operací, radioterapií, předchozími systémovými imunitními checkpoint inhibitory a chemoterapií musí být před lymfodeplecí vyřešeny na stupeň 1 nebo nižší.
2. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující k léčbě intravenózní antimikrobiální látky nebo nereagující na adekvátní terapii. Poznámka: Pacienti s jednoduchou infekcí močových cest a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou jsou povoleni, pokud reagují na probíhající léčbu.
3. Známá aktivní hepatitida B nebo C.
4. Známý virus lidské imunodeficience (HIV).
5. Přítomnost aktivní neurologické poruchy.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění během 12 měsíců před zařazením (s výjimkou mírné psoriázy nebo dobře kontrolovaného autoimunitního onemocnění štítné žlázy).
7. Amyloidóza nebo POEMS syndrom.
8. Symptomatické nebo nekontrolované postižení centrálního nervového systému nebo známky útlaku míchy. Je-li indikována radiační terapie, vymývací období musí být alespoň 14 dní.
9. Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity s výjimkou karcinomu in situ jakéhokoli místa, adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo radioterapii) karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního či spinocelulárního karcinomu kůže, nebo aktivní neohrožující druhé malignity, která by podle názoru zkoušejícího nemohla potenciálně narušit schopnost pacienta účastnit se a/nebo dokončit tuto studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální karcinom stupně Ta nebo T1 a adenokarcinom prostaty léčený aktivním dohledem.
10. Přítomnost jakéhokoli jiného závažného zdravotního stavu, který by mohl ohrozit pacienta dle uvážení zkoušejícího, včetně, ale nejen:
11. Srdeční selhání třídy III nebo IV dle New York Heart Association
12. Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda ≤ 26 týdnů před infuzí CAR NK buněk
13. Nestabilní angina pectoris ≤ 13 týdnů před infuzí CAR NK buněk, pokud nebylo základní onemocnění korigováno intervenčním výkonem (např. stent, bypass)
14. Těžká aortální stenóza
15. Nekontrolovaná arytmie. U pacientů s arytmií, kteří by mohli být zařazeni jako výjimka, je vyžadován souhlas PI.
16. Kongenitální syndrom dlouhého QT intervalu. Je vyžadován souhlas PI.
17. Dokumentace během screeningu QTc > 470 milisekund dle Frederičiných kritérií (QTcF) na základě průměru 3 elektrokardiogramů (EKG) provedených přibližně v 1minutovém intervalu a všechny do 10 minut od sebe. Pacient by měl být v poloze vleže po dobu 5 minut před EKG. Místní odečty mohou být použity pro toto vylučovací kritérium.
18. Velký chirurgický výkon < 4 týdny před první dávkou lymfodepleční chemoterapie.
19. Současné užívání jiných zkoušených látek.
20. Současné užívání jiných protinádorových látek.
21. Pacienti užívající systémovou steroidní terapii v době zařazení, s výjimkou lokálních, očních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v ekvivalentní dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (fyziologické substituční dávky jsou povoleny).
22. Obdržení anti-tymocytárního globulinu do 14 dnů nebo alemtuzumabu do 28 dnů před zařazením.
23. Pacienti užívající imunosupresivní léčbu.
24. Těhotná nebo kojící.
25. Obdržel/a živou vakcínu během 6 týdnů před infuzí CAR NK buněk. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, varicelle/zoster (plané neštovice), žluté zimnici, vzteklině, Bacillus Calmette-Guérin a tyfu. Sezónní chřipkové a COVID-19 vakcíny k injekčnímu podání jsou obvykle usmrcené virové vakcíny a jsou povoleny; intranazální chřipkové vakcíny (např. FluMist®) jsou však živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.