Studio di fase 1b di TRICK-NK in combinazione con T-Dxd in tumori mammari refrattari al trattamento

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per cui non esistano o non siano più efficaci misure standard curative o palliative.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥20 mm (≥2 cm) alla radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) alla TAC, alla risonanza magnetica o con calibri all'esame clinico.
3. Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi dell'uso di cellule TRICK-NK in pazienti <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
4. Per i pazienti con sottotipo triplo negativo (TNBC, ER<1%, PR<1%, HER2 negativo secondo le linee guida ASCO/CAP 2018), devono aver ricevuto almeno una dose di Sacituzumab govitecan o di un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-TROP2.
5. I pazienti devono essere ad almeno 2 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica, inibitori della tirosin-chinasi o altre terapie target al momento della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva.
6. I pazienti devono essere ad almeno 3 mesi da qualsiasi terapia cellulare per neoplasie (questo non è un criterio per trattamenti ripetuti).
7. La radioterapia localizzata su una o più sedi di malattia è consentita prima della chemioterapia linfodepletiva, se sono presenti ulteriori sedi di malattia misurabili non irradiate.
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 (livello di performance misurato con Karnofsky per pazienti di età >16 anni, vedere Appendice A).
9. Adeguata funzionalità d'organo allo screening, come definito dai seguenti criteri:
10. Renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (equazione CKD-EPI) ≥50 ml/min/1,73 m2

11. Epatica: alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche documentate, bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL o ≤ 3,0 mg/dL per pazienti con sindrome di Gilbert. Nessuna storia di cirrosi epatica.

    Cardiaca: frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, assenza di versamento pericardico clinicamente significativo determinato da ecocardiogramma (ECHO) o scintigrafia con MUGA, e assenza di cardiopatia sintomatica o storia di aritmia ventricolare grave (es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (tranne fibrillazione atriale ben controllata con farmaci antiaritmici) Polmonare: assenza di versamento pleurico clinicamente significativo (a giudizio dello sperimentatore principale [PI]) e saturazione di ossigeno basale ≥ 92% in aria ambiente. Saranno esclusi i soggetti con malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite attiva che richiede trattamento con steroidi sistemici.

    Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3, conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 ed emoglobina ≥ 8 g/dL. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 ULN. I pazienti in terapia anticoagulante a dosi terapeutiche devono avere INR e/o aPTT ≤ limite superiore dell'intervallo terapeutico per l'uso previsto.

12. In grado di fornire il consenso informato scritto.
13. Peso ≥40 kg (a causa della sicurezza delle cellule NK).

14. Una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    a. Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 5 O

15. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettiva nell'Appendice 5 durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se una WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]).

    Gli effetti delle cellule TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. La radioterapia è assolutamente controindicata nelle donne in gravidanza. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione. (Rif. Politica di valutazione della gravidanza, Policy istituzionale MD Anderson # CLN1114). Questo include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire da 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausale (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi).
    • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
    • Storia di legatura tubarica bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
16. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura tubarica o isterectomia, partner sottoposto a vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida. Non avere rapporti sessuali per l'intera durata dello studio e il periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
17. I pazienti di sesso maschile trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 5 prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK. I pazienti di sesso maschile che generano un figlio o sospettano di aver generato un figlio devono informare immediatamente il loro medico.
18. Disponibilità a sottoporsi a prelievi di sangue e biopsie obbligatori come richiesto dallo studio.
19. Disponibilità a firmare il consenso per il follow-up a lungo termine secondo il protocollo PA17-0483.
20. Disponibilità a rimanere entro 2 ore di auto (circa 160 km di raggio) dal sito dello studio durante le prime 4 settimane dopo l'infusione di cellule TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Presenza di tossicità in corso clinicamente significativa di Grado ≥ 2 inequivocabilmente associata al precedente trattamento antitumorale, come determinato dal PI. Le tossicità correlate a precedente chirurgia, radioterapia, inibitori del checkpoint immunitario sistemici precedenti e chemioterapia devono essere risolte a Grado 1 o inferiore prima della linfodeplezione.
2. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che richiedono antimicrobici per via endovenosa per la gestione o che non rispondono a terapia appropriata. Nota: i pazienti con infezione semplice del tratto urinario e faringite batterica non complicata sono ammessi se rispondono al trattamento attivo.
3. Epatite B o C attiva nota.
4. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto.
5. Presenza di disturbi neurologici attivi.
6. Malattia autoimmune attiva entro 12 mesi dall'arruolamento (esclusa psoriasi di basso grado o malattia tiroidea autoimmune ben controllata).
7. Amiloidosi o sindrome POEMS.
8. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale sintomatico o non controllato o segni di compressione midollare. Nel caso sia indicata la radioterapia, il washout deve essere di almeno 14 giorni.
9. I pazienti non devono avere altre neoplasie maligne negli ultimi 2 anni eccetto carcinoma in situ di qualsiasi sede, carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva dopo resezione o radioterapia) o carcinomi basocellulari o squamosi della pelle, o una seconda neoplasia attiva non pericolosa per la vita che, a giudizio dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio. Esempi includono, ma non sono limitati a, carcinoma uroteliale di Grado Ta o T1 e adenocarcinoma della prostata trattato con sorveglianza attiva.
10. Presenza di qualsiasi altra condizione medica grave che potrebbe mettere a rischio il paziente a discrezione dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a:
11. Insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association
12. Infarto miocardico o ictus ≤ 26 settimane prima dell'infusione di cellule CAR NK
13. Angina instabile entro ≤ 13 settimane prima dell'infusione di cellule CAR NK a meno che la malattia di base non sia stata corretta da un intervento procedurale (es. stent, bypass)
14. Stenosi aortica severa
15. Aritmia non controllata. È richiesta l'approvazione del PI per i pazienti con aritmia che potrebbero essere inclusi come eccezione.
16. Sindrome del QT lungo congenita. È richiesta l'approvazione del PI.
17. Documentazione, durante il processo di screening, di un QTc > 470 millisecondi secondo i criteri di Fredericia (QTcF) basato sulla media di 3 elettrocardiogrammi (ECG) presi a circa 1 minuto di distanza l'uno dall'altro e tutti entro 10 minuti l'uno dall'altro. Il paziente deve essere in posizione supina per 5 minuti prima degli ECG. Le letture locali possono essere utilizzate per questo criterio di esclusione.
18. Chirurgia maggiore < 4 settimane prima della prima dose di chemioterapia linfodepletiva.
19. Uso concomitante di altri agenti sperimentali.
20. Uso concomitante di altri agenti antitumorali.
21. Pazienti che ricevono terapia steroidea sistemica al momento dell'arruolamento, con eccezione per corticosteroidi topici, oculari, intranasali e inalatori, o corticosteroidi sistemici a dose equivalente ≤ 10 mg di prednisone al giorno (sono consentite dosi sostitutive fisiologiche).
22. Ricevuto globulina anti-timociti entro 14 giorni o alemtuzumab entro 28 giorni dall'arruolamento.
23. Pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva.
24. In gravidanza o in allattamento.
25. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'infusione di cellule CAR NK. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali e anti-COVID-19 per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.