Metronomické nízké dávky cyklofosfamidu a metotrexátu s nebo bez bevacizumabu při léčbě žen s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, s onemocněním stadia IV. Pacienti bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastáz fyzikálním vyšetřením nebo radiologickou studií.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Protokol bude využívat kritéria RECIST.

• Předchozí terapie:

  • Chemoterapie: rané stadium rakoviny prsu. Pacientky mohly již dříve dostávat adjuvantní chemoterapii a/nebo hormonální terapii pro časné stadium karcinomu prsu, včetně režimů chemoterapie na bázi cyklofosfamidu.
  • Chemoterapie: metastatický karcinom prsu. Pacientky mohly dostávat 0-1 předchozí režimy pro metastatický karcinom prsu. Žádná předchozí perorální léčba metastatického onemocnění na bázi cyklofosfamidu nebo metotrexátu není povolena.
  • Chemoterapie: antracykliny. Pacienti bez předchozí expozice antrayklinu (ať už v metastatickém nebo adjuvantním nastavení) jsou způsobilí za předpokladu, že nemají viscerální (parenchymální plicní nebo jaterní) metastázy. U pacientů bez předchozí terapie na bázi antracyklinů se očekává, že budou mít "nízký objem" nádorové zátěže, což je podle odhadu ošetřujícího lékaře považováno za vhodné pro nestandardní chemoterapii.
  • trastuzumab. Pacientky s HER2-pozitivními nádory prsu musely být již dříve léčeny trastuzumabem pro pokročilé onemocnění nebo u nich došlo během 12 měsíců od podání (neo)adjuvantního trastuzumabu k recidivě.
  • Radiační terapie. Pacienti mohli dříve podstoupit radiační terapii buď v metastatickém nebo časném stádiu. Během studie nesmí být podávána radiační terapie. Léze progredující po předchozím ozáření jsou měřitelné; léze neprogredující po předchozím ozáření nejsou měřitelné.

  • Hormonální terapie. Pacientky s onemocněním pozitivním na estrogenové nebo progesteronové receptory musí podstoupit alespoň jednu předchozí hormonální terapii v adjuvanci a/nebo metastatické léčbě.

    --- Pacienti musí před účastí ve studii přerušit chemoterapii a/nebo hormonální terapii.

  • Souběžná terapie. Pacienti mohou během studie dostávat souběžnou léčbu bisfosfonáty a/nebo podporu růstovým faktorem erytropoetinu. Pacienti nesmí během studie dostávat jinou experimentální léčbu. Terapie bisfosfonáty a/nebo podpůrná léčba erytropoetinovým růstovým faktorem může začít v kterémkoli bodě studie.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat experimentální inhibitory angiogeneze.
• Věk ≥18 let.
• Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %; viz Příloha B).
• Absence špatně kontrolované hypertenze (jak je definována ošetřujícím lékařem), proteinurie, předchozí anamnéza hluboké žilní nebo arteriální trombózy, krvácivé diatézy (včetně hemoptýzy).
• Radiologické vyloučení mozkových metastáz (kvůli obavám z možného krvácení do CNS při léčbě). Všichni pacienti musí mít CT nebo MRI mozku ne více než 6 týdnů před zařazením.
• Funkce levé komory ≥ 45 % podle echokardiogramu nebo studie s nukleární medicínou.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Laboratoře by měly být dokončeny do 4 týdnů před registrací.

  • absolutní počet neutrofilů ≥1000/mm3
  • krevní destičky ≥100 000/mm3
  • celkový bilirubin ≤ 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 5,0 x ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

  • Vzorek moči za 24 hodin < 500 mg bílkovin/24 hodin

    --- nebo

  • Protein při analýze moči < 1+
  • PT, PTT ≤ institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Plodnost/reprodukce. Pacientky během studie nesmějí být těhotné ani očekávat otěhotnění nebo početí dítěte. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test. Účinky bevacizumabu, metotrexátu a cyklofosfamidu na vyvíjející se plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Kritéria vyloučení
• Pacienti s onemocněním nižším než ve stadiu IV nebo bez měřitelného onemocnění.

• Předchozí terapie, která zahrnovala některý z následujících:

  • Chemoterapie pro metastatický karcinom prsu. Pacientky, které dostávaly ≥ 2 předchozí režimy pro metastatický karcinom prsu; nebo kteří již dříve užívali perorální léčbu metastatického onemocnění na bázi cyklofosfamidu nebo methotrexátu.
  • Pacienti, kteří se neuzdravili z reverzibilních nežádoucích účinků v důsledku předchozí léčby.
  • Pacienti stále na hormonální léčbě – včetně léčby agonisty LHRH.
• Současné užívání antikoagulancií nebo chronická léčba aspirinem (> 325 mg/den) – s výjimkou nízkých dávek warfarinu užívaného pro průchodnost žilního přístupu (dávky 1 až 2 mg/den).
• Alergické reakce stupně 3 nebo 4 v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cyklofosfamid (jako jsou jiné alkylační látky) nebo methotrexát (jako jsou jiné antimetabolity).
• Pacienti s nedávnými (během 6 měsíců) arteriálními tromboembolickými příhodami, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), cerebrovaskulární příhody (CVA), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (MI). Pacienti s klinicky významným onemocněním periferních tepen by také měli být vyloučeni.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti s viscerálními metastázami, pokud nebyli dříve léčeni chemoterapeutickým režimem na bázi antrayklinu buď v metastatickém, nebo adjuvantním nastavení.
• Pacienti nesmí během studie dostávat jiné zkoumané látky.
• Během 28 dnů před zařazením do studie nejsou povoleny nehojící se rány nebo velké chirurgické zákroky jiné než zařízení pro žilní přístup nebo diagnostická studie (kvůli vzácnému potenciálnímu riziku opožděného hojení ran spojeného s bevacizumabem).
• Pacienti s velkými nebo rychle se hromadícími pleurálními nebo abdominálními výpotky (na základě úsudku lékaře) kvůli teoretickému riziku akumulace methotrexátu a související toxicitě. --- Pokud se stav pacienta zhoršuje, laboratorní vyšetření by měla být opakována ≤ 48 hodin před zahájením léčby.