Metronomiczne niskie dawki cyklofosfamidu i metotreksatu z bewacyzumabem lub bez w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w IV stopniu zaawansowania choroby. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu fizykalnym lub badaniu radiologicznym.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. W protokole zastosowane zostaną kryteria RECIST.

• Wcześniejsza terapia:

  • Chemioterapia: rak piersi we wczesnym stadium. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową i (lub) terapię hormonalną we wczesnym stadium raka piersi, w tym chemioterapię opartą na cyklofosfamidzie.
  • Chemioterapia: przerzutowy rak piersi. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej 0-1 schematów leczenia raka piersi z przerzutami. Niedozwolona jest wcześniejsza doustna terapia oparta na cyklofosfamidzie lub metotreksacie w leczeniu przerzutów.
  • Chemioterapia: antracykliny. Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na antraklinę (zarówno w przypadku przerzutów, jak i adiuwantu) kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają przerzutów do narządów trzewnych (miąższu płuc lub wątroby). Oczekuje się, że pacjenci bez wcześniejszej terapii opartej na antracyklinach będą mieli guz o „małej objętości”, co w ocenie lekarza prowadzącego uznają za odpowiednie do niestandardowej chemioterapii.
  • Trastuzumab. Pacjenci z HER2-dodatnim guzem piersi musieli wcześniej otrzymywać trastuzumab z powodu zaawansowanej choroby lub mieć nawrót w ciągu 12 miesięcy od otrzymania (neo)adiuwantowego leczenia trastuzumabem.
  • Radioterapia. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię w przypadku przerzutów lub wczesnego stadium. Podczas badania nie można stosować radioterapii. Zmiany postępujące po poprzednim naświetlaniu są mierzalne; zmiany, które nie postępują po poprzednim naświetlaniu, nie są mierzalne.

  • Terapia hormonalna. Pacjenci z chorobą z obecnością receptorów estrogenowych lub progesteronowych muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię hormonalną w leczeniu adjuwantowym i (lub) z przerzutami.

    --- Pacjenci muszą przerwać chemioterapię i/lub terapię hormonalną przed wzięciem udziału w badaniu.

  • Terapia równoległa. Podczas badania pacjenci mogą otrzymywać jednoczesne leczenie bisfosfonianami i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu erytropoetyny. Podczas badania pacjenci nie mogą otrzymywać innych eksperymentalnych terapii. Terapię bisfosfonianami i/lub terapię wspomagającą czynnikiem wzrostu erytropoetyny można rozpocząć w dowolnym momencie badania.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej eksperymentalnych inhibitorów angiogenezy.
• Wiek ≥18 lat.
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%; patrz Załącznik B).
• Brak słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (zgodnie z definicją lekarza prowadzącego), białkomocz, wcześniejsza zakrzepica żył głębokich lub tętniczych w wywiadzie, skazy krwotoczne (w tym krwioplucie).
• Wykluczenie radiologiczne przerzutów do mózgu (z powodu obaw o potencjalne krwawienie do OUN podczas terapii). Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu nie wcześniej niż 6 tygodni przed włączeniem do badania.
• Czynność lewej komory ≥ 45% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego lub badania bramkowanego przez medycynę nuklearną.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Laboratoria należy ukończyć w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm3
  • płytki krwi ≥100 000/mm3
  • bilirubina całkowita ≤ 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 5,0 x GGN
  • kreatynina ≤ 2,0 mg/dl

  • 24-godzinna próbka moczu < 500 mg białka/24 godz

    --- Lub

  • Białko w badaniu moczu < 1+
  • PT, PTT ≤ instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Płodność/rozmnażanie. Podczas badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani spodziewać się zajścia w ciążę lub poczęcia dziecka. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego. Wpływ bewacyzumabu, metotreksatu i cyklofosfamidu na rozwijający się płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Kryteria wyłączenia
• Pacjenci z chorobą mniej niż w stadium IV lub bez mierzalnej choroby.

• Wcześniejsza terapia, która obejmowała którekolwiek z poniższych:

  • Chemioterapia raka piersi z przerzutami. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ≥ 2 schematy leczenia raka piersi z przerzutami; lub którzy otrzymali wcześniej doustną terapię opartą na cyklofosfamidzie lub metotreksacie z powodu choroby przerzutowej.
  • Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po odwracalnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem.
  • Pacjenci nadal stosujący terapię hormonalną – w tym terapię agonistą LHRH.
• Bieżące stosowanie leków przeciwkrzepliwych lub przewlekła terapia aspiryną (> 325 mg/d) – z wyłączeniem warfaryny w małych dawkach stosowanej w celu udrożnienia dostępu żylnego (dawki 1 do 2 mg/d.)
• Historia reakcji alergicznych stopnia 3 lub 4 przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cyklofosfamidu (takiego jak inne środki alkilujące) lub metotreksatu (takiego jak inne antymetabolity).
• Pacjenci, u których niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego (MI). Należy również wykluczyć pacjentów z klinicznie istotną chorobą tętnic obwodowych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci z przerzutami do narządów trzewnych, chyba że byli wcześniej leczeni schematem chemioterapii opartym na antraklinach w leczeniu przerzutów lub leczeniu uzupełniającym.
• Podczas badania pacjenci nie mogą otrzymywać innych środków badawczych.
• Niegojące się rany lub poważne zabiegi chirurgiczne inne niż urządzenie do dostępu żylnego lub badanie diagnostyczne nie są dozwolone w ciągu 28 dni przed włączeniem (z powodu rzadkiego potencjalnego ryzyka opóźnionego gojenia się ran związanego z bewacyzumabem).
• Pacjenci z dużym lub szybko gromadzącym się wysiękiem opłucnowym lub brzusznym (na podstawie oceny lekarza) z powodu teoretycznego ryzyka kumulacji metotreksatu i związanej z tym toksyczności. --- Jeśli stan pacjenta pogarsza się, badania laboratoryjne należy powtórzyć ≤ 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia.