Ciclofosfamida y metotrexato en dosis bajas metronómicas con o sin bevacizumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad en estadio IV. Los pacientes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis mediante examen físico o estudio radiológico.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral. El protocolo empleará los criterios RECIST.

• Terapia previa:

  • Quimioterapia: cáncer de mama en etapa temprana. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante y/o terapia hormonal previa para el cáncer de mama en estadio temprano, incluidos los regímenes de quimioterapia basados ​​en ciclofosfamida.
  • Quimioterapia: cáncer de mama metastásico. Los pacientes pueden haber recibido 0-1 regímenes anteriores para el cáncer de mama metastásico. No se permite el tratamiento previo basado en ciclofosfamida o metotrexato por vía oral para la enfermedad metastásica.
  • Quimioterapia: antraciclinas. Los pacientes sin exposición previa a la antraclina (ya sea en el entorno metastásico o adyuvante) son elegibles siempre que no tengan metástasis viscerales (parénquima pulmonar o hígado). Se espera que los pacientes sin terapia previa basada en antraciclinas tengan una carga tumoral de "volumen bajo", lo que se considera apropiado para la quimioterapia no estándar según la estimación del médico tratante.
  • Trastuzumab. Los pacientes con tumores de mama positivos para HER2 deben haber recibido tratamiento previo con trastuzumab para la enfermedad avanzada o haber tenido una recurrencia dentro de los 12 meses posteriores a recibir trastuzumab (neo)adyuvante.
  • Radioterapia. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa ya sea en la etapa metastásica o en la etapa temprana. No se puede administrar radioterapia durante el estudio. Las lesiones que progresan después de la irradiación previa son medibles; las lesiones que no progresan después de la irradiación previa no son medibles.

  • terapia hormonal Las pacientes con enfermedad positiva para receptores de estrógeno o progesterona deben haber recibido al menos una terapia hormonal previa en el entorno adyuvante y/o metastásico.

    --- Los pacientes deben suspender la quimioterapia y/o la terapia hormonal antes de participar en el estudio.

  • Terapia Concurrente. Los pacientes pueden recibir terapia simultánea con bisfosfonatos y/o apoyo con factor de crecimiento de eritropoyetina durante el estudio. Los pacientes no pueden recibir otros tratamientos experimentales durante el estudio. La terapia con bisfosfonatos y/o la terapia de apoyo con factor de crecimiento de eritropoyetina puede comenzar en cualquier momento del estudio.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido inhibidores de la angiogénesis experimentales anteriormente.
• Edad ≥18 años.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %; ver Apéndice B).
• Ausencia de hipertensión mal controlada (según la definición del médico tratante), proteinuria, antecedentes de trombosis arterial o venosa profunda, diátesis hemorrágica (incluida la hemoptisis).
• Exclusión radiológica de metástasis cerebrales (debido a la preocupación por una posible hemorragia del SNC con el tratamiento). Todos los pacientes deben tener una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro no más de 6 semanas antes de la inscripción.
• Función ventricular izquierda ≥ 45 % evaluada mediante ecocardiograma o estudio gatillado de medicina nuclear.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación. Los laboratorios deben completarse dentro de las 4 semanas anteriores al registro.

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm3
  • plaquetas ≥100.000/mm3
  • bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 5,0 x LSN
  • creatinina ≤ 2,0 mg/dl

  • Muestra de orina de 24 horas < 500 mg de proteína/24 horas

    --- o

  • Proteína en análisis de orina < 1+
  • PT, PTT ≤ límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Fertilidad/reproducción. Las pacientes no deben estar embarazadas ni esperar quedar embarazadas o concebir un hijo durante el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa. Se desconocen los efectos de bevacizumab, metotrexato y ciclofosfamida en el feto en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Criterio de exclusión
• Pacientes con menos de la etapa IV de la enfermedad o sin enfermedad medible.

• Terapia previa que incluía cualquiera de los siguientes:

  • Quimioterapia para el cáncer de mama metastásico. Pacientes que hayan recibido ≥ 2 regímenes previos para el cáncer de mama metastásico; o que hayan recibido tratamiento previo basado en ciclofosfamida o metotrexato por vía oral para la enfermedad metastásica.
  • Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos reversibles debido a tratamientos previos.
  • Pacientes que todavía reciben terapia hormonal, incluida la terapia con agonistas de LHRH.
• Uso actual de anticoagulantes o tratamiento crónico con aspirina (> 325 mg/día), excluyendo dosis bajas de warfarina utilizadas para la permeabilidad del acceso venoso (dosis de 1 a 2 mg/día).
• Antecedentes de reacciones alérgicas de grado 3 o 4 atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la ciclofosfamida (como otros agentes alquilantes) o metotrexato (como otros antimetabolitos).
• Pacientes con eventos tromboembólicos arteriales recientes (en los últimos 6 meses), que incluyen ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), angina inestable o infarto de miocardio (IM). También deben excluirse los pacientes con enfermedad arterial periférica clínicamente significativa.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con metástasis viscerales, a menos que hayan sido tratados previamente con un régimen de quimioterapia basado en antraclina, ya sea en el entorno metastásico o adyuvante.
• Los pacientes no pueden recibir otros agentes en investigación durante el estudio.
• No se permiten heridas que no cicatrizan o procedimientos quirúrgicos importantes que no sean para dispositivos de acceso venoso o estudios de diagnóstico dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (debido al riesgo potencial poco frecuente de cicatrización retardada de heridas asociado con bevacizumab).
• Pacientes con derrames pleurales o abdominales grandes o que se acumulan rápidamente (según el criterio del médico) debido al riesgo teórico de acumulación de metotrexato y la toxicidad relacionada. --- Si la condición de un paciente se está deteriorando, las evaluaciones de laboratorio deben repetirse ≤ 48 horas antes del inicio de la terapia.