Metronomisk lavdose cyklofosfamid og metotreksat med eller uten bevacizumab ved behandling av kvinner med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med stadium IV sykdom. Pasienter uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering ved fysisk undersøkelse eller radiologisk studie.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. Protokollen vil bruke RECIST-kriteriene.

• Tidligere terapi:

  • Kjemoterapi: tidlig stadium av brystkreft. Pasienter kan ha mottatt tidligere adjuvant kjemoterapi og/eller hormonbehandling for tidlig stadium av brystkreft, inkludert cyklofosfamidbaserte kjemoterapiregimer.
  • Kjemoterapi: metastatisk brystkreft. Pasienter kan ha mottatt 0-1 tidligere kurer for metastatisk brystkreft. Ingen tidligere oral cyklofosfamid- eller metotreksatbasert behandling for metastatisk sykdom er tillatt.
  • Kjemoterapi: antracykliner. Pasienter uten tidligere eksponering for antraklin (i enten metastatisk eller adjuvant setting) er kvalifisert forutsatt at de ikke har viscerale (parenkymal lunge eller lever) metastaser. Pasienter uten tidligere antracyklinbasert terapi forventes å ha "lavt volum" tumorbyrde, ansett som passende for ikke-standard kjemoterapi etter den behandlende klinikerens vurdering.
  • Trastuzumab. Pasienter med HER2-positive brystsvulster må ha mottatt trastuzumab-behandling tidligere for avansert sykdom, eller ha hatt tilbakefall innen 12 måneder etter å ha mottatt (neo)adjuvant trastuzumab.
  • Strålebehandling. Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig stadium. Strålebehandling kan ikke gis under studien. Lesjoner som utvikler seg etter tidligere bestråling er målbare; lesjoner som ikke utvikler seg etter tidligere bestråling er ikke målbare.

  • Hormonell terapi. Pasienter med østrogen- eller progesteronreseptorpositiv sykdom må ha mottatt minst én tidligere hormonbehandling i adjuvant og/eller metastatisk setting.

    --- Pasienter må avbryte kjemoterapi og/eller hormonbehandling før studiedeltakelse.

  • Samtidig terapi. Pasienter kan motta samtidig bisfosfonatbehandling og/eller støtte for erytropoietinvekstfaktor under studien. Pasienter får kanskje ikke andre eksperimentelle behandlinger mens de er på studie. Bisfosfonatterapi og/eller erytropoietin-vekstfaktorstøttebehandling kan starte når som helst under studien.
• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere eksperimentelle angiogenesehemmere.
• Alder ≥18 år.
• Forventet levealder over 6 måneder.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %; se vedlegg B).
• Fravær av dårlig kontrollert hypertensjon (som definert av behandlende kliniker), proteinuri, tidligere historie med enten dyp venøs eller arteriell trombose, blødende diateser (inkludert hemoptyse).
• Radiologisk ekskludering av hjernemetastaser (på grunn av bekymring for potensiell CNS-blødning med terapi). Alle pasienter må ha en hjerne-CT eller MR ikke mer enn 6 uker før påmelding.
• Venstre ventrikkelfunksjon ≥ 45 % vurdert ved ekkokardiogram eller nukleærmedisinsk undersøkelse.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor. Labs bør fullføres innen 4 uker før registrering.

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mm3
  • blodplater ≥100 000/mm3
  • total bilirubin ≤ 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 5,0 x ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

  • 24 timers urinprøve < 500 mg protein/24 timer

    --- eller

  • Protein ved urinanalyse < 1+
  • PT, PTT ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Fertilitet/reproduksjon. Pasienter må verken være gravide eller forvente å bli gravide eller bli gravide mens de studerer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest. Effekten av bevacizumab, metotreksat og cyklofosfamid på det utviklende fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Eksklusjonskriterier
• Pasienter med mindre enn stadium IV sykdom eller mangler målbar sykdom.

• Tidligere terapi som inkluderte noen av følgende:

  • Kjemoterapi for metastatisk brystkreft. Pasienter som har mottatt ≥ 2 tidligere regimer for metastatisk brystkreft; eller som tidligere har mottatt oral cyklofosfamid- eller metotreksat-basert behandling for metastatisk sykdom.
  • Pasienter som ikke har kommet seg etter reversible bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger.
  • Pasienter fortsatt på hormonbehandling - inkludert LHRH-agonistbehandling.
• Gjeldende bruk av antikoagulantia eller kronisk aspirinbehandling (> 325 mg/dag) - unntatt lavdose warfarin som brukes for åpen venøs tilgang (doser på 1 til 2 mg/d.)
• Historie med allergiske reaksjoner av grad 3 eller 4 tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cyklofosfamid (som andre alkyleringsmidler) eller metotreksat (som andre antimetabolitter.)
• Pasienter med nylig (innen 6 måneder) arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller hjerteinfarkt (MI). Pasienter med klinisk signifikant perifer arteriesykdom bør også ekskluderes.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter med viscerale metastaser med mindre de tidligere har blitt behandlet med et antraklinbasert kjemoterapiregime i enten metastatisk eller adjuvant setting.
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler under studien.
• Ikke-helende sår eller større kirurgiske prosedyrer annet enn for venøs tilgangsenhet eller diagnostiske studier er ikke tillatt innen 28 dager før innmelding (på grunn av sjelden potensiell risiko for forsinket sårheling assosiert med bevacizumab).
• Pasienter med store eller raskt akkumulerende pleurale eller abdominale effusjoner (basert på klinikerens vurdering) på grunn av den teoretiske risikoen for metotreksatakkumulering og relatert toksisitet. --- Hvis en pasients tilstand forverres, bør laboratorieevalueringer gjentas ≤ 48 timer før behandlingsstart.