Metronomisk lavdosis cyclophosphamid og methotrexat med eller uden bevacizumab til behandling af kvinder med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med stadium IV sygdom. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastasering ved fysisk undersøgelse eller radiologisk undersøgelse.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning. Protokollen vil anvende RECIST-kriterierne.

• Forudgående terapi:

  • Kemoterapi: tidligt stadium af brystkræft. Patienter kan have modtaget tidligere adjuverende kemoterapi og/eller hormonbehandling for tidligt stadie af brystkræft, herunder cyclophosphamid-baserede kemoterapiregimer.
  • Kemoterapi: metastatisk brystkræft. Patienter kan have modtaget 0-1 tidligere regimer for metastatisk brystkræft. Ingen forudgående oral cyclophosphamide- eller methotrexat-baseret behandling for metastatisk sygdom er tilladt.
  • Kemoterapi: antracykliner. Patienter uden forudgående eksponering for anthrayklin (i enten metastatisk eller adjuverende indstilling) er kvalificerede, forudsat at de ikke har viscerale (parenkymale lunge eller lever) metastaser. Patienter uden forudgående antracyklin-baseret terapi forventes at have "lav volumen" tumorbyrde, som anses for passende til ikke-standard kemoterapi efter den behandlende klinikers vurdering.
  • Trastuzumab. Patienter med HER2-positive brysttumorer skal have modtaget tidligere trastuzumab-behandling for fremskreden sygdom eller have haft recidiv inden for 12 måneder efter at have modtaget (neo)adjuverende trastuzumab.
  • Strålebehandling. Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling må ikke gives under undersøgelsen. Læsioner, der udvikler sig efter tidligere bestråling, er målbare; læsioner, der ikke udvikler sig efter tidligere bestråling, er ikke målbare.

  • Hormonel terapi. Patienter med østrogen- eller progesteronreceptor-positiv sygdom skal have modtaget mindst én forudgående hormonbehandling i adjuverende og/eller metastaserende omgivelser.

    --- Patienter skal afbryde kemoterapi og/eller hormonbehandling inden studiedeltagelse.

  • Samtidig terapi. Patienter kan modtage samtidig bisphosphonatbehandling og/eller erythropoietin-vækstfaktorstøtte under undersøgelsen. Patienter får muligvis ikke andre eksperimentelle behandlinger under undersøgelsen. Bisphosphonatterapi og/eller erythropoietin-vækstfaktorstøttebehandling kan påbegyndes på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsen.
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget eksperimentelle angiogenesehæmmere.
• Alder ≥18 år.
• Forventet levetid større end 6 måneder.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %; se appendiks B).
• Fravær af dårligt kontrolleret hypertension (som defineret af den behandlende kliniker), proteinuri, tidligere historie med enten dyb venøs eller arteriel trombose, blødende diateser (inklusive hæmoptyse).
• Radiologisk udelukkelse af hjernemetastaser (på grund af bekymring for potentiel CNS-blødning med terapi). Alle patienter skal have en hjerne-CT eller MR ikke mere end 6 uger før indskrivning.
• Venstre ventrikelfunktion ≥ 45 % vurderet ved ekkokardiogram eller nuklearmedicinsk gated undersøgelse.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Labs skal være afsluttet inden for 4 uger før registrering.

  • absolut neutrofiltal ≥1000/mm3
  • blodplader ≥100.000/mm3
  • total bilirubin ≤ 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 5,0 x ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

  • 24 timers urinprøve < 500 mg protein/24 timer

    --- eller

  • Protein ved urinanalyse < 1+
  • PT, PTT ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Fertilitet/reproduktion. Patienter må hverken være gravide eller forvente at blive gravide eller undfange et barn under undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest. Virkningerne af bevacizumab, methotrexat og cyclophosphamid på det udviklende foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder gå med til at bruge passende prævention før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Eksklusionskriterier
• Patienter med mindre end stadium IV sygdom eller mangler målbar sygdom.

• Tidligere behandling, der omfattede et af følgende:

  • Kemoterapi til metastatisk brystkræft. Patienter, der har modtaget ≥ 2 tidligere regimer for metastatisk brystkræft; eller som tidligere har modtaget oral cyclophosphamid- eller methotrexat-baseret behandling for metastatisk sygdom.
  • Patienter, der ikke er kommet sig over reversible bivirkninger på grund af tidligere behandlinger.
  • Patienter, der stadig er i hormonbehandling - herunder LHRH-agonistbehandling.
• Nuværende brug af antikoagulantia eller kronisk aspirinbehandling (> 325 mg/dag) - eksklusive lavdosis warfarin, der bruges til venøs adgang (doser på 1 til 2 mg/d.)
• Anamnese med grad 3 eller 4 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cyclophosphamid (såsom andre alkyleringsmidler) eller methotrexat (såsom andre antimetabolitter).
• Patienter med nylige (inden for 6 måneder) arterielle tromboemboliske hændelser, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller myokardieinfarkt (MI). Patienter med klinisk signifikant perifer arteriesygdom bør også udelukkes.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med viscerale metastaser, medmindre de tidligere er blevet behandlet med en anthrayclin-baseret kemoterapi i enten metastaserende eller adjuverende omgivelser.
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler under undersøgelsen.
• Ikke-helende sår eller større kirurgiske indgreb, bortset fra venøs adgangsanordning eller diagnostisk undersøgelse, er ikke tilladt inden for 28 dage før tilmelding (på grund af sjælden potentiel risiko for forsinket sårheling forbundet med bevacizumab).
• Patienter med store eller hurtigt akkumulerende pleurale eller abdominale effusioner (baseret på klinikerens vurdering) på grund af den teoretiske risiko for methotrexatakkumulering og relateret toksicitet. --- Hvis en patients tilstand forværres, bør laboratorieevalueringer gentages ≤ 48 timer før påbegyndelse af behandlingen.