Ciclofosfamide metronomica a basso dosaggio e metotrexato con o senza bevacizumab nel trattamento delle donne con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia in stadio IV. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica devono avere evidenza inequivocabile di metastasi mediante esame fisico o studio radiologico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale. Il protocollo utilizzerà i criteri RECIST.

• Terapia precedente:

  • Chemioterapia: carcinoma mammario in fase iniziale. Le pazienti possono aver ricevuto in precedenza chemioterapia adiuvante e/o terapia ormonale per carcinoma mammario in stadio iniziale, inclusi regimi chemioterapici a base di ciclofosfamide.
  • Chemioterapia: carcinoma mammario metastatico. I pazienti possono aver ricevuto 0-1 regimi precedenti per carcinoma mammario metastatico. Non è consentita alcuna precedente terapia orale a base di ciclofosfamide o metotrexato per la malattia metastatica.
  • Chemioterapia: antracicline. I pazienti senza precedente esposizione all'antrayclina (nel contesto metastatico o adiuvante) sono idonei a condizione che non abbiano metastasi viscerali (polmone parenchimale o fegato). Si prevede che i pazienti senza una precedente terapia a base di antracicline abbiano un carico tumorale di "basso volume", ritenuto appropriato per la chemioterapia non standard nella stima del medico curante.
  • Trastuzumab. Le pazienti con tumori mammari HER2-positivi devono aver ricevuto una precedente terapia con trastuzumab per malattia avanzata o aver avuto una recidiva entro 12 mesi dalla somministrazione di trastuzumab (neo)adiuvante.
  • Radioterapia. I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in ambito metastatico o in fase iniziale. La radioterapia non può essere somministrata durante lo studio. Le lesioni che progrediscono dopo una precedente irradiazione sono misurabili; le lesioni che non progrediscono dopo una precedente irradiazione non sono misurabili.

  • Terapia ormonale. I pazienti con malattia positiva per i recettori degli estrogeni o del progesterone devono aver ricevuto almeno una precedente terapia ormonale in ambito adiuvante e/o metastatico.

    --- I pazienti devono interrompere la chemioterapia e/o la terapia ormonale prima della partecipazione allo studio.

  • Terapia simultanea. I pazienti possono ricevere una terapia concomitante con bifosfonati e/o il supporto del fattore di crescita dell'eritropoietina durante lo studio. I pazienti potrebbero non ricevere altri trattamenti sperimentali durante lo studio. La terapia con bifosfonati e/o la terapia di supporto del fattore di crescita dell'eritropoietina possono iniziare in qualsiasi momento dello studio.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori sperimentali dell'angiogenesi.
• Età ≥18 anni.
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
• Performance status ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%; vedere Appendice B).
• Assenza di ipertensione scarsamente controllata (come definita dal medico curante), proteinuria, storia precedente di trombosi venosa profonda o arteriosa, diatesi emorragiche (inclusa emottisi).
• Esclusione radiologica delle metastasi cerebrali (a causa della preoccupazione per il potenziale sanguinamento del SNC con la terapia). Tutti i pazienti devono sottoporsi a una TC cerebrale o una risonanza magnetica non più di 6 settimane prima dell'arruolamento.
• Funzione ventricolare sinistra ≥ 45% valutata mediante ecocardiogramma o studio di medicina nucleare.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito. I laboratori devono essere completati entro 4 settimane prima della registrazione.

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1000/mm3
  • piastrine ≥100.000/mm3
  • bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 5,0 x ULN
  • creatinina ≤ 2,0 mg/dl

  • Campione di urina delle 24 ore < 500 mg di proteine/24 ore

    --- O

  • Proteine ​​all'analisi delle urine < 1+
  • PT, PTT ≤ limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Fertilità/riproduzione. Le pazienti non devono essere incinte né aspettarsi una gravidanza o concepire un bambino durante lo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo. Gli effetti di bevacizumab, metotrexato e ciclofosfamide sul feto in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Criteri di esclusione
• Pazienti con malattia inferiore allo stadio IV o privi di malattia misurabile.

• Terapia precedente che includeva uno dei seguenti:

  • Chemioterapia per carcinoma mammario metastatico. Pazienti che hanno ricevuto ≥ 2 regimi precedenti per carcinoma mammario metastatico; o che hanno ricevuto una precedente terapia orale a base di ciclofosfamide o metotrexato per la malattia metastatica.
  • Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi reversibili dovuti a trattamenti precedenti.
  • Pazienti ancora in terapia ormonale, compresa la terapia con agonisti LHRH.
• Uso corrente di anticoagulanti o terapia cronica con aspirina (> 325 mg/giorno) - escluso il warfarin a basso dosaggio utilizzato per la pervietà dell'accesso venoso (dosi da 1 a 2 mg/giorno)
• Anamnesi di reazioni allergiche di grado 3 o 4 attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla ciclofosfamide (come altri agenti alchilanti) o al metotrexato (come altri antimetaboliti).
• Pazienti con eventi tromboembolici arteriosi recenti (entro 6 mesi), inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare (CVA), angina instabile o infarto miocardico (MI). Devono essere esclusi anche i pazienti con arteriopatia periferica clinicamente significativa.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con metastasi viscerali a meno che non siano stati precedentemente trattati con un regime chemioterapico a base di antraiclina in ambito metastatico o adiuvante.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali durante lo studio.
• Non sono consentite ferite che non guariscono o procedure chirurgiche importanti diverse dal dispositivo di accesso venoso o dallo studio diagnostico entro 28 giorni prima dell'arruolamento (a causa del raro rischio potenziale di ritardata guarigione della ferita associato a bevacizumab).
• Pazienti con versamenti pleurici o addominali ampi o che si accumulano rapidamente (in base al giudizio del medico) a causa del rischio teorico di accumulo di metotrexato e della relativa tossicità. --- Se le condizioni di un paziente stanno peggiorando, le valutazioni di laboratorio devono essere ripetute ≤ 48 ore prima dell'inizio della terapia.