Metronomic Low-Dose Cyclophosphamid und Methotrexat mit oder ohne Bevacizumab bei der Behandlung von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV der Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Nachweis einer Metastasierung durch eine körperliche Untersuchung oder eine radiologische Untersuchung haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Das Protokoll verwendet die RECIST-Kriterien.

• Vorherige Therapie:

  • Chemotherapie: Brustkrebs im Frühstadium. Die Patientinnen haben möglicherweise zuvor eine adjuvante Chemotherapie und/oder Hormontherapie für Brustkrebs im Frühstadium erhalten, einschließlich Chemotherapieschemata auf Cyclophosphamidbasis.
  • Chemotherapie: metastasierter Brustkrebs. Die Patientinnen haben möglicherweise 0-1 vorherige Regime für metastasierenden Brustkrebs erhalten. Eine vorherige orale Cyclophosphamid- oder Methotrexat-basierte Therapie für metastasierende Erkrankungen ist nicht zulässig.
  • Chemotherapie: Anthrazykline. Patienten ohne vorherige Anthrayclin-Exposition (entweder im metastasierten oder adjuvanten Setting) sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben keine viszeralen (parenchymalen Lungen- oder Leber-) Metastasen. Bei Patienten ohne vorangegangene Anthrazyklin-basierte Therapie wird eine Tumorbelastung mit „geringem Volumen“ erwartet, was nach Einschätzung des behandelnden Arztes als angemessen für eine Nicht-Standard-Chemotherapie angesehen wird.
  • Trastuzumab. Patientinnen mit HER2-positiven Brusttumoren müssen eine vorangegangene Trastuzumab-Therapie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben oder innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt von (neo)adjuvantem Trastuzumab ein Rezidiv erlitten haben.
  • Strahlentherapie. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder frühen Stadium erhalten. Während der Studie darf keine Strahlentherapie durchgeführt werden. Läsionen, die nach vorheriger Bestrahlung fortschreiten, sind messbar; Läsionen, die nach vorheriger Bestrahlung nicht fortschreiten, sind nicht messbar.

  • Hormonelle Therapie. Patientinnen mit Östrogen- oder Progesteronrezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine vorherige Hormontherapie im adjuvanten und/oder metastasierten Setting erhalten haben.

    --- Patientinnen müssen die Chemotherapie und/oder Hormontherapie vor Studienteilnahme abbrechen.

  • Gleichzeitige Therapie. Die Patienten können während der Studie gleichzeitig eine Bisphosphonattherapie und/oder Unterstützung durch Erythropoietin-Wachstumsfaktor erhalten. Patienten dürfen während der Studie keine anderen experimentellen Behandlungen erhalten. Bisphosphonattherapie und/oder Erythropoietin-Wachstumsfaktor-Unterstützungstherapie kann zu jedem Zeitpunkt der Studie begonnen werden.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine experimentellen Angiogenese-Inhibitoren erhalten.
• Alter ≥18 Jahre.
• Lebenserwartung über 6 Monate.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %; siehe Anhang B).
• Fehlen einer schlecht eingestellten Hypertonie (wie vom behandelnden Arzt definiert), Proteinurie, Vorgeschichte einer tiefen Venen- oder Arterienthrombose, blutende Diathesen (einschließlich Hämoptyse).
• Radiologischer Ausschluss von Hirnmetastasen (wegen Bedenken hinsichtlich möglicher ZNS-Blutungen bei Therapie). Bei allen Patienten muss spätestens 6 Wochen vor der Einschreibung ein CT oder MRT des Gehirns durchgeführt werden.
• Linksventrikuläre Funktion ≥ 45 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder nuklearmedizinische Gated-Studie.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert. Labs sollten innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen werden.

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1000/mm3
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 5,0 x ULN
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

  • 24-Std.-Urinprobe < 500 mg Protein/24 Std

    --- oder

  • Protein bei Urinanalyse < 1+
  • PT, PTT ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Fruchtbarkeit/Reproduktion. Die Patientinnen dürfen während der Studie weder schwanger sein noch damit rechnen, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Die Auswirkungen von Bevacizumab, Methotrexat und Cyclophosphamid auf den sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Verhütung zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Ausschlusskriterien
• Patienten mit weniger als Stadium IV der Erkrankung oder ohne messbare Erkrankung.

• Vorherige Therapie, die eine der folgenden beinhaltete:

  • Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs. Patientinnen, die ≥ 2 vorangegangene Therapien gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben; oder die zuvor eine orale Cyclophosphamid- oder Methotrexat-basierte Therapie gegen Metastasen erhalten haben.
  • Patienten, die sich aufgrund früherer Behandlungen nicht von reversiblen unerwünschten Ereignissen erholt haben.
  • Patienten, die noch eine Hormontherapie erhalten – einschließlich einer Therapie mit LHRH-Agonisten.
• Aktuelle Verwendung von Antikoagulanzien oder chronische Aspirintherapie (> 325 mg/Tag) – ausgenommen niedrig dosiertes Warfarin, das für die Durchgängigkeit des venösen Zugangs verwendet wird (Dosen von 1 bis 2 mg/d.)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cyclophosphamid (z. B. andere Alkylanzien) oder Methotrexat (z. B. andere Antimetaboliten) zurückzuführen sind.
• Patienten mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb von 6 Monaten) arteriellen thromboembolischen Ereignissen, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall (CVA), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt (MI). Patienten mit klinisch signifikanter peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit viszeralen Metastasen, es sei denn, sie wurden zuvor mit einem auf Anthrayclin basierenden Chemotherapieschema entweder im metastasierten oder adjuvanten Setting behandelt.
• Patienten dürfen während der Studie keine anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Nicht heilende Wunden oder größere chirurgische Eingriffe außer für venöse Zugangsvorrichtungen oder diagnostische Studien sind innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme nicht erlaubt (aufgrund des seltenen potenziellen Risikos einer verzögerten Wundheilung im Zusammenhang mit Bevacizumab).
• Patienten mit großen oder sich schnell ansammelnden Pleura- oder Abdominalergüssen (basierend auf der Einschätzung des Arztes) aufgrund des theoretischen Risikos einer Methotrexat-Akkumulation und der damit verbundenen Toxizität. --- Wenn sich der Zustand eines Patienten verschlechtert, sollten die Laboruntersuchungen ≤ 48 Stunden vor Therapiebeginn wiederholt werden.