Ciclofosfamida Metronomic de baixa dose e metotrexato com ou sem bevacizumabe no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença em estágio IV. Pacientes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase por exame físico ou estudo radiológico.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral. O protocolo empregará os critérios RECIST.

• Terapia prévia:

  • Quimioterapia: câncer de mama em estágio inicial. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior e/ou terapia hormonal para câncer de mama em estágio inicial, incluindo regimes de quimioterapia à base de ciclofosfamida.
  • Quimioterapia: câncer de mama metastático. Os pacientes podem ter recebido 0-1 regimes anteriores para câncer de mama metastático. Nenhuma terapia oral anterior à base de ciclofosfamida ou metotrexato para doença metastática é permitida.
  • Quimioterapia: antraciclinas. Pacientes sem exposição prévia à antraiclina (no cenário metastático ou adjuvante) são elegíveis, desde que não tenham metástases viscerais (parenquimatosas pulmonares ou hepáticas). Espera-se que os pacientes sem terapia anterior à base de antraciclina tenham uma carga tumoral de "baixo volume", considerada apropriada para quimioterapia não padrão na estimativa do médico assistente.
  • Trastuzumabe. Pacientes com tumores de mama HER2-positivos devem ter recebido tratamento anterior com trastuzumabe para doença avançada ou ter recidiva dentro de 12 meses após receber trastuzumabe (neo)adjuvante.
  • Radioterapia. Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia em configurações metastáticas ou em estágio inicial. A radioterapia não pode ser administrada durante o estudo. As lesões que progridem após a irradiação anterior são mensuráveis; as lesões que não progridem após a irradiação anterior não são mensuráveis.

  • Terapia hormonal. Pacientes com doença positiva para receptores de estrogênio ou progesterona devem ter recebido pelo menos uma terapia hormonal anterior no cenário adjuvante e/ou metastático.

    --- Os pacientes devem descontinuar a quimioterapia e/ou terapia hormonal antes da participação no estudo.

  • Terapia Concomitante. Os pacientes podem receber terapia concomitante com bisfosfonatos e/ou suporte com fator de crescimento de eritropoetina durante o estudo. Os pacientes não podem receber outros tratamentos experimentais durante o estudo. A terapia com bisfosfonatos e/ou terapia de suporte com fator de crescimento de eritropoetina pode começar em qualquer ponto do estudo.
• Os pacientes podem não ter recebido inibidores de angiogênese experimentais anteriores.
• Idade ≥18 anos.
• Esperança de vida superior a 6 meses.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%; consulte o Apêndice B).
• Ausência de hipertensão mal controlada (conforme definido pelo médico assistente), proteinúria, história prévia de trombose arterial ou venosa profunda, diáteses hemorrágicas (incluindo hemoptise).
• Exclusão radiológica de metástases cerebrais (devido à preocupação com potencial sangramento do SNC com a terapia). Todos os pacientes devem ter uma tomografia cerebral ou ressonância magnética não mais do que 6 semanas antes da inscrição.
• Função ventricular esquerda ≥ 45% avaliada por ecocardiograma ou estudo fechado de medicina nuclear.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo. Os laboratórios devem ser concluídos até 4 semanas antes do registro.

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3
  • plaquetas ≥100.000/mm3
  • bilirrubina total ≤ 2 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 4,0 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 5,0 x LSN
  • creatinina ≤ 2,0 mg/dl

  • Amostra de urina de 24 horas < 500 mg de proteína/24 horas

    --- ou

  • Proteína no exame de urina < 1+
  • PT, PTT ≤ limite superior institucional do normal (LSN)
• Fertilidade/reprodução. As pacientes não devem estar grávidas nem esperar engravidar ou conceber uma criança durante o estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. Os efeitos de bevacizumabe, metotrexato e ciclofosfamida no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Critério de exclusão
• Pacientes com doença abaixo do estágio IV ou sem doença mensurável.

• Terapia anterior que incluiu qualquer um dos seguintes:

  • Quimioterapia para câncer de mama metastático. Pacientes que receberam ≥ 2 regimes anteriores para câncer de mama metastático; ou que receberam terapia oral anterior à base de ciclofosfamida ou metotrexato para doença metastática.
  • Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos reversíveis devido a tratamentos anteriores.
  • Pacientes ainda em terapia hormonal - incluindo terapia com agonista de LHRH.
• Uso atual de anticoagulantes ou terapia crônica com aspirina (> 325 mg/dia) - excluindo varfarina em baixa dose usada para desobstrução do acesso venoso (doses de 1 a 2 mg/dia).
• História de reações alérgicas de grau 3 ou 4 atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à ciclofosfamida (como outros agentes alquilantes) ou metotrexato (como outros antimetabólitos).
• Pacientes com eventos tromboembólicos arteriais recentes (dentro de 6 meses), incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), angina instável ou infarto do miocárdio (IM). Pacientes com doença arterial periférica clinicamente significativa também devem ser excluídos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com metástases viscerais, a menos que tenham sido previamente tratados com um regime quimioterápico baseado em antraiclina no cenário metastático ou adjuvante.
• Os pacientes não podem receber outros agentes experimentais durante o estudo.
• Feridas que não cicatrizam ou procedimentos cirúrgicos importantes que não sejam para dispositivo de acesso venoso ou estudo diagnóstico não são permitidos dentro de 28 dias antes da inscrição (devido ao raro risco potencial de cicatrização retardada de feridas associado ao bevacizumabe).
• Pacientes com grandes derrames pleurais ou abdominais de acúmulo rápido (com base no julgamento do médico) devido ao risco teórico de acúmulo de metotrexato e toxicidade relacionada. --- Se a condição do paciente estiver piorando, as avaliações laboratoriais devem ser repetidas ≤ 48 horas antes do início da terapia.