Prevence těžké anémie u gambijských dětí

Cíle

1. Zhodnotit účinnost měsíční profylaxe pomocí S/P na hematologické zotavení u dětí, které byly léčeny pro těžkou anémii.
2. Měřit dodržování zásahu
3. Zkoumat, zda infekce kmeny rezistentními na chlorochin a S/P přispívá k patogenezi těžké anémie.

Návrh a metody studie

Studijní web:

Studie byla založena na 75lůžkové dětské jednotce The Royal Victoria Hospital (RVH), která se nachází v hlavním městě Banjul. Toto je hlavní referenční nemocnice v zemi. Pediatrické oddělení přijímá ročně asi 7000 dětí, z nichž asi 800 je anemických (PCV < 33 %).

Zápis dětí:

Subjekty studie byly přijaty z pediatrické jednotky RVH, nemocnice MRC a zdravotních středisek Brikama, Essau a Sibanor. Subjekty studie byly zapsány nenátlakovými metodami, pokud splňovaly kritéria pro zařazení a neměly žádné z kritérií pro vyloučení.

Průběh screeningu a registrace:

Pacienti byli přijímáni při prezentaci na oddělení. Všem dětem ve správné věkové skupině, které se dostavily na oddělení, byl terénním pracovníkem projektu zpracován hematokrit a krevní film. Dětem s PCV nižším než 21 % bylo nabídnuto posouzení projektovým lékařem. Pokud bylo hodnocení povoleno a pacient splnil vstupní kritéria, byl požádán o písemný souhlas rodiče/opatrovníka. Studie byla vysvětlena v preferovaném jazyce rodiče/zákonného zástupce a byl získán písemný informovaný souhlas na schválených formulářích.

Při vstupu do studie byla získána podrobná klinická anamnéza, léková anamnéza, rodinná anamnéza a informace o používání podložní sítě a impregnaci. Studijní lékař dítě prohlédl, zdokumentoval nutriční stav a nálezy zaznamenal do formuláře kazuistiky. Kromě toho byla získána podrobná adresa. Každému studovanému dítěti byl poskytnut průkaz totožnosti s fotografií pro usnadnění identifikace při každém kontaktu.

Byl získán 5ml základní vzorek krve pro stanovení následujících hodnot:

• Hb, indexy červených krvinek, počet bílých krvinek a krevních destiček (Coulter counter)
• Počet retikulocytů
• Markery stavu železa (sérové ​​železo a feritin) (prvních 100 dětí)
• Srpkový test a pokud je pozitivní, elektroforéza hemoglobinu
• Vyšetření stolice na měchovce a jiné parazity (prvních 100 dětí)

Další vyšetření, jako je rentgen hrudníku a vyšetření moči, byla provedena podle klinické indikace.

Léčba na lůžku:

Během přijetí byly děti s malárií léčeny IM chininem nebo chlorochinem plus S/P podle klinické indikace. Dětem s PCV < 15 % a dětem se známkami dechové tísně a/nebo „cvalovým“ rytmem byla podána transfuze. Všichni pacienti navíc dostávali železo po dobu 28 dnů, přičemž léčba začala v době jejich propuštění z nemocnice. Pacienti byli léčeni pro jiná onemocnění, jak je klinicky indikováno.

Léčebné režimy

Léčba byla podávána následovně:

S/P (tablety obsahující 500 mg sulfadoxinu/25 mg pyrimethaminu) v přibližné dávce 1,25 mg pyrimetaminu/25 mg sulfadoxinu na kg stat dávky.

Perorální chlorochin: 10 mg denně po dobu 3 dnů.

S/c chlorochin: 5 mg/kg 6 hodin x 7 dávek.

IM Chinin: 20 mg/kg úvodní dávka, poté 10 mg/kg 12 hodin po dobu 5 dnů.

Železo bylo podáváno jako sirup v cílové dávce 2 mg/kg elementárního železa.

Hodnocení rezistence na chlorochin a antifoláty:

Aby bylo možné zjistit, zda infekce chlorochinem nebo parazity rezistentními vůči S/P přispívá k patogenezi těžké anémie u gambijských dětí, byly odebrány vzorky krve z filtračního papíru od prvních 100 dětí zařazených do studie, které mají parazitémii P. falciparum a stejný počet věkově odpovídajících dětí, které navštěvovaly OPD kliniku s nekomplikovanou symptomatickou malárií. Nested PCR na extrahované DNA byla použita k testování mutace v genech spojených s rezistencí; Pfcrt a Pfmdr pro chlorochin a geny DHRF/DHPS pro S/P za použití standardních technik.

Subjekty studie byly v době propuštění z nemocnice individuálně randomizovány buď do skupiny S/P, nebo do skupiny s placebem v poměru 1:1, ačkoli chemoprofylaxe nebyla zahájena až další týden, protože děti pravděpodobně dostávaly antimalarika během hospitalizace . Randomizace byla v blocích. Velikost bloku byla vybrána tak, aby zlepšila zaslepení a udržela rovnováhu v poměru alokace léčby, jak postupuje nábor

Návštěva domova:

Jakmile to bylo možné po propuštění z nemocnice, pacienty doma navštívil terénní pracovník projektu, aby shromáždil informace o sociálně ekonomických a environmentálních rizikových faktorech, které mohou u jednotlivého dítěte predisponovat k rozvoji těžké anémie. Během této návštěvy byl proveden průzkum bydlení s cílem určit možné rizikové faktory pro malárii, které by mohly působit jako překážky při určování primárního koncového bodu studie. Terénní pracovníci provedli rozhovory s rodiči/opatrovníky studia, aby zaznamenali charakteristiky domu, které by mohly ovlivnit chování kousání komáry. Jednalo se o stavební materiál, posouzení přítomnosti okapů, impregnace a stavu ložních sítí. Během návštěvy byli rodiče vyzváni, aby chránili studované dítě síťkou na postel.

První návštěva OPD po propuštění z nemocnice Jeden týden po propuštění byly subjekty studie zařazené do studie požádány, aby se vrátily na kliniku OPD pro rutinní vyšetření. Při této návštěvě byl odebrán vzorek krve z prstu pro měření PCV a tlustý krevní film pro parazita malárie. Během této návštěvy byla podána první dávka zkušebního léku.

Randomizace:

S/P a odpovídající placebo (identický tvar a velikost) byly uloženy v 8 krabicích označených 1 až 8 (4 pro tablety S/P a 4 pro placebo). Randomizační kód byl uchováván v zapečetěných neprůhledných obálkách místním bezpečnostním monitorem, který jediný znal kód, který spojoval každou léčebnou skupinu buď s S/P, nebo s placebem.

Pokračování chemoprofylaxe ve zdravotním středisku:

Účastníci studie dostávali měsíční chemoprofylaxi ve svém místním zdravotním středisku pod přímým dohledem personálu zdravotního střediska určeného zdravotním střediskem a vyškoleného k tomu, aby tuto důležitou roli ve studii převzali. Pracovníkům zdravotního střediska byl poskytnut seznam obsahující číslo studie, fotografie a randomizační skupinu každého subjektu studie. Subjekty studie byly pozorovány po dobu 30 minut po podání dávky a pokud do 30 minut došlo ke zvracení, dávka byla opakována. S/P (tablety obsahující 500 mg sulfadoxinu/25 mg pyrimetaminu) bude podávána v přibližné dávce 1,25 mg pyrimetaminu/25 mg sulfadoxinu na kg. Zařazování pacientů začalo v červenci a sledování pokračovalo až do konce sezóny přenosu malárie.

Sledování nemocnosti v období dešťů:

Předměty studie byly sledovány během období dešťů. Matkám/opatrovníkům bylo doporučeno, aby vzaly své dítě na kliniku RVH OPD nebo do zdravotního střediska, které je nejblíže jejich domovu, kdykoli po propuštění, pokud se dítě necítí dobře. V každém z těchto zdravotních středisek sídlili pracovníci projektu, kteří zpočátku identifikovali děti ve studii a zajistili, že je uvidí, řádně vyšetřují a budou okamžitě léčeni zaměstnanci zdravotních středisek. Při každé návštěvě byla pomocí digitálního teploměru zaznamenávána axilární teplota. Pokud je přítomna horečka (teplota v podpaží > 37,5 °C) nebo horečka v anamnéze během předchozích 48 hodin, byla k vedení léčby použita proužek pro diagnostiku malárie. Navíc byl odebrán hustý krevní nátěr na parazity malárie pro následné potvrzení diagnózy. Vzorky filtračního papíru pro testování rezistence na S/P byly odebrány ze všech případů malárie zjištěných během sledování morbidity. Subjekty studie s prokázanou horečkou (axilární teplota > 37,5 °C) nebo s nedávnou horečkou a malarickou parazitémií v anamnéze byly léčeny S/P a chlorochinem. Léčbu zkoumaných subjektů ve zdravotních střediscích prováděli zaměstnanci zdravotních středisek v souladu s národními směrnicemi. Pacienti ve studii, kteří potřebovali přijetí, byli odesláni na pediatrickou jednotku RVH nebo na oddělení MRC.

Průřezový průzkum konce sezóny přenosu malárie:

Děti zařazené do studie byly na konci sezóny přenosu malárie sledovány na OPD klinice k vyšetření lékařem studie a byl jim odebrán vzorek krve z prstu pro přípravu hustého krevního nátěru a stanovení hematokritu. Rodičům/opatrovníkům zkoumaného subjektu byl rozdán standardizovaný dotazník, aby se shromáždily informace týkající se nemoci, která se vyskytla od poslední návštěvy, prožívaných příznaků, používání zdravotnických zařízení a užívání léků. Při této návštěvě byly opět shromážděny informace o používání ložních sítí.

Následné období sucha:

Na konci období sucha studijní subjekty navštívily jednou. Během této návštěvy byl zadán dotazník k dokumentaci morbidity a mortality.

Vzorové výpočty velikosti:

Předpokládejme četnost záchvatů 0,1 epizody klinické malárie (jak je definována pro primární cílový bod) za měsíc u dětí v kontrolní skupině (údaj založený na předchozích průzkumech z Gambie) a míru předčasného ukončení během sledování 15 % , bylo očekáváno 131 epizod u dětí v kontrolní skupině sledované do konce jedné sezóny přenosu malárie. S celkovým počtem 1200 dětí přijatých do studie bude mít studie 80% sílu detekovat na 5% hladině významnosti 32% snížení výskytu klinických záchvatů malárie u dětí, které dostávají chemoprofylaxi.

Předchozí studie v Gambii ukazují, že asi 20 % dětí mladších 5 let má na konci období přenosu malárie PCV < 20 %. S 1200 zapsanými dětmi bude mít tato studie 80% schopnost detekovat 34% snížení prevalence anémie tohoto stupně závažnosti.