冈比亚儿童严重贫血的预防

目标

1. 评估每月使用 S/P 进行预防对已接受严重贫血治疗的儿童血液学恢复的有效性。
2. 衡量对干预的依从性
3. 调查感染氯喹和 S/P 耐药菌株是否会导致严重贫血的发病机制

研究设计和方法

研究地点：

该研究基于位于首都班珠尔的皇家维多利亚医院 (RVH) 的 75 个床位的儿科病房。 这是该国的主要转诊医院。 儿科每年收治约 7000 名儿童，其中约 800 名患有贫血 (PCV < 33%)。

子女入学：

研究对象是从 RVH、MRC 医院和 Brikama、Essau 和 Sibanor 健康中心的儿科单位招募的。 如果研究对象符合纳入标准且没有任何排除标准，则通过非强制方法招募研究对象。

筛选过程和报名：

患者在就诊时被招募到病房。 项目现场工作人员对所有来到病房的适当年龄组的儿童进行了血细胞比容和血涂片检查。 PCV 低于 21% 的儿童由项目医生进行评估。 如果允许进行评估，并且患者符合入组标准，则需要征得父母/监护人的书面同意。 该研究以父母/监护人的首选语言进行了解释，并在批准的表格上获得了书面知情同意书。

在进入试验时，获得了详细的临床病史、药物史、家族史以及关于蚊帐使用和浸渍的信息。 研究医师对孩子进行了检查，记录了营养状况并将结果记录在病例报告表中。 此外，还获得了详细地址。 每个研究儿童都获得了一张带照片的身份证，以便在每次接触时进行识别。

获得 5 毫升基线血样用于确定以下内容：

• Hb、红细胞指数、白细胞和血小板计数（库尔特计数器）
• 网织红细胞计数
• 铁状态指标（血清铁和铁蛋白）（前 100 名儿童）
• 镰刀试验，如果阳性，则进行血红蛋白电泳
• 钩虫和其他寄生虫的粪便检查（前 100 名儿童）

根据临床指示进行其他调查，例如胸部 X 光检查和尿液检查。

住院管理：

在入院期间，患有疟疾的儿童根据临床指征接受肌内注射奎宁或氯喹加 S/P 治疗。 PCV < 15% 的儿童和有呼吸窘迫迹象和/或“奔马”节律的儿童被输血。 此外，所有患者都接受了为期 28 天的铁剂治疗，治疗从出院时开始。 根据临床指示，对患者进行其他病症的治疗。

治疗方案

治疗如下：

S/P（含有 500 mg 磺胺多辛/25 mg 乙胺嘧啶的片剂）的近似剂量为每公斤统计剂量 1.25 mg 乙胺嘧啶/25 mg 磺胺多辛。

口服氯喹：每天 10 毫克，连续 3 天。

S/c 氯喹：5mg/kg 6 小时 x 7 剂。

IM 奎宁：20 mg/kg 负荷剂量，然后 10 mg/kg，每小时 12 次，持续 5 天。

铁以 2 mg/kg 元素铁的目标剂量作为糖浆给药。

评估对氯喹和抗叶酸剂的耐药性：

为了调查感染氯喹或 S/P 抗性寄生虫是否导致冈比亚儿童严重贫血的发病机制，从进入研究的前 100 名患有恶性疟原虫寄生虫血症和同等数量儿童的滤纸血样中采集参加 OPD 诊所的年龄匹配的儿童有简单的症状性疟疾。 对提取的 DNA 进行巢式 PCR 检测与耐药性相关的基因突变；使用标准技术对氯喹的 Pfcrt 和 Pfmdr 和对 S/P 的 DHRF / DHPS 基因。

研究对象在出院时以 1:1 的比例被单独随机分配到 S/P 组或安慰剂组，但由于儿童可能在住院期间接受了抗疟药治疗，因此在一周后才开始进行化学预防. 随机分组。 随着招募的进展，选择块大小以增强盲法并保持治疗分配比例的平衡

家访：

出院后，一名项目实地工作人员尽快在家中拜访患者，以收集有关可能导致个别儿童患上严重贫血的社会经济和环境风险因素的信息。 在这次访问期间进行了一项住房调查，以确定疟疾的可能风险因素，这些因素可能在确定主要试验终点时起到混杂因素的作用。 现场工作人员采访了研究对象的父母/监护人，以记录可能影响蚊子叮咬行为的房屋特征。 这些项目包括建筑材料、屋檐存在情况的评估、蚊帐的浸渍和状况。 在访问期间，鼓励父母使用蚊帐保护研究儿童。

出院后首次 OPD 就诊 出院后一周，参与研究的研究对象被要求返回 OPD 诊所进行常规评估。 在这次就诊时，采集了指尖血样用于 PCV 测量，并采集了厚血片用于疟疾寄生虫。 在这次访视期间给予了第一剂试验药物。

随机化：

S/P 和匹配的安慰剂（相同的形状和大小）储存在标有 1 至 8 的 8 个盒子中（4 个用于 S/P 片剂，4 个用于安慰剂）。 随机代码由当地安全监督员保存在密封的不透明信封中，只有他们知道该代码，该代码将每个治疗组与 S/P 或安慰剂相关联。

在保健中心继续进行化学预防：

研究对象每月在当地健康中心接受化学预防，接受健康中心确定的健康中心工作人员的直接监督，并接受培训以在研究中发挥这一重要作用。 向健康中心工作人员提供了一份清单，其中包含每个研究对象的研究编号、照片和随机分组。 给药后观察研究对象 30 分钟，如果 30 分钟内出现呕吐，则重复​​给药。 S/P（含 500 毫克磺胺多辛/25 毫克乙胺嘧啶的片剂）的给药剂量约为每公斤 1.25 毫克乙胺嘧啶/25 毫克磺胺多辛。 患者登记从 7 月开始，监测一直持续到疟疾传播季节结束。

雨季发病监测：

研究对象在整个雨季都被跟踪。 如果孩子感到不适，鼓励母亲/监护人在出院后随时将孩子带到 RVH OPD 诊所或被确定为离家最近的健康中心。 项目工作人员驻扎在这些健康中心中的每一个，最初是为了识别试验中的儿童，并确保健康中心工作人员及时对他们进行检查、适当调查和治疗。 每次就诊时，使用数字温度计记录腋窝温度。 如果出现发热（腋温 > 37.5°C）或前 48 小时内有发热史，则使用疟疾诊断试纸指导治疗。 此外，还采集了一份厚厚的疟疾寄生虫血涂片，用于随后的诊断确认。 从发病率监测期间检测到的所有疟疾病例中收集用于测试 S/P 抗性的滤纸样本。 有发热记录（腋窝温度 > 37.5°C）或近期发热和疟原虫血症病史的研究对象接受了 S/P 和氯喹治疗。 在健康中心看到的研究对象的治疗是由健康中心工作人员根据国家指南进行的。 需要入院的研究患者被转诊至 RVH 儿科病房或 MRC 病房。

疟疾传播季节结束横断面调查：

参加研究的儿童在疟疾传播季节结束时在 OPD 诊所接受研究医生的检查，并获得手指刺血样本用于制备厚血涂片和测定血细胞比容。 对研究对象的父母/监护人进行了标准化问卷调查，以收集有关自上次就诊以来发生的疾病、经历的症状、使用医疗保健设施和使用药物的信息。 这次访问再次收集了有关使用蚊帐的信息。

旱季跟进：

在旱季结束时，研究对象访问了一次。 在这次访问期间，进行了问卷调查以记录发病率和死亡率。

样本量计算：

假设对照组儿童的临床疟疾发作率为每月 0.1 次（根据主要终点定义）（该数字基于冈比亚之前的调查），随访期间的辍学率为 15% , 131 集预计在孩子在控制组跟随直到结束一个疟疾传输季节。 因此，由于总共招募了 1200 名儿童参与试验，该研究将有 80% 的功效检测到接受化学预防的儿童在 5% 的显着性水平下疟疾临床发作率降低了 32%。

冈比亚之前的研究表明，在疟疾传播季节结束时，大约 20% 的 5 岁以下儿童的 PCV < 20%。 有 1200 名儿童入组，该试验将有 80% 的功效检测到这种严重程度的贫血患病率降低了 34%。