Förebyggande av svår anemi hos gambiska barn

Mål

1. Att bedöma effektiviteten av månatlig profylax med S/P på hematologisk återhämtning hos barn som har behandlats för svår anemi.
2. För att mäta efterlevnaden av insatsen
3. Att undersöka om infektion med klorokin- och S/P-resistenta stammar bidrar till patogenesen av svår anemi

Studiedesign och metoder

Studieplats:

Studien baserades på den pediatriska enheten med 75 bäddar vid Royal Victoria Hospital (RVH), som ligger i huvudstaden Banjul. Detta är det huvudsakliga remisssjukhuset för landet. Barnavdelningen tar emot cirka 7 000 barn per år, varav cirka 800 är anemiska (PCV < 33 %).

Anmälan av barn:

Studiepersoner rekryterades från pediatriska enheter vid RVH, MRC Hospital och Brikama, Essau och Sibanor Health Centres. Försökspersoner registrerades med icke-tvingande metoder om de uppfyller inklusionskriterierna och inte hade något av uteslutningskriterierna.

Screeningprocess och registrering:

Patienter rekryterades efter presentation på avdelningen. Alla barn i rätt åldersgrupp som presenterade sig på avdelningen fick sin hematokrit och blodfilm gjord av en projektfältarbetare. Barn med en PCV på mindre än 21 % erbjöds bedömning av en projektläkare. Om bedömning var tillåten, och patienten uppfyllde inträdeskriterierna, begärdes skriftligt medgivande från förälder/vårdnadshavare. Studien förklarades på förälderns/vårdnadshavares föredragna språk och skriftligt informerat samtycke erhölls på godkända formulär.

Vid inträdet i prövningen erhölls en detaljerad klinisk historia, läkemedelshistoria, familjehistoria och information om sängnätsanvändning och impregnering. Studiens läkare undersökte barnet, dokumenterade näringsstatus och registrerade resultaten i ett fallrapportformulär. Dessutom erhölls en detaljerad adress. Varje studiebarn fick ett foto-ID-kort för att underlätta identifiering vid varje kontakt.

Ett 5-ml baslinjeblodprov erhölls för bestämning av följande:

• Hb, röda blodkroppsindex, antal vita blodkroppar och blodplättar (Coulter-räknare)
• Antal retikulocyter
• Markörer för järnstatus (serumjärn och ferritin) (första 100 barn)
• Sicklingtest och, om positivt, hemoglobinelektrofores
• Avföringsundersökning för hakmask och andra parasiter (första 100 barn)

Andra undersökningar som t.ex. lungröntgen och urinundersökningar utfördes enligt klinisk indikation.

Slutenvårdshantering:

Under inläggningen behandlades barn med malaria med IM kinin eller klorokin plus S/P enligt klinisk indikation. Barn med en PCV < 15 % och de med tecken på andningsbesvär och/eller "galopp" rytm transfunderades. Dessutom fick alla patienter järn i 28 dagar, behandlingen började vid tidpunkten för utskrivningen från sjukhuset. Patienterna behandlades för andra tillstånd enligt klinisk indikation.

Behandlingsregimer

Behandlingen gavs enligt följande:

S/P (tabletter innehållande 500 mg sulfadoxin/25 mg pyrimetamin) vid en ungefärlig dos på 1,25 mg pyrimetamin/25 mg sulfadoxin per kg statisk dos.

Oralt klorokin: 10 mg dagligen i 3 dagar.

S/c klorokin: 5mg/kg 6 timmar x 7 doser.

IM Kinin: 20 mg/kg laddningsdos, därefter 10 mg/kg 12 timmar i 5 dagar.

Järn gavs som sirap i en måldos på 2 mg/kg elementärt järn.

Bedömning av resistens mot klorokin och antifolater:

För att undersöka huruvida infektion med klorokin eller S/P-resistenta parasiter bidrar till patogenesen av svår anemi hos gambiska barn, samlades blodprover från filterpapper från de första 100 barn som deltog i studien och som har P.falciparum parasitaemia och lika många av åldersmatchade barn som besökte OPD-kliniken med okomplicerad symtomatisk malaria. Kapslad PCR på extraherat DNA användes för att testa för mutation i gener associerade med resistens; Pfcrt och Pfmdr för klorokin- och DHRF/DHPS-gener för S/P med användning av standardtekniker.

Studiepersoner randomiserades individuellt till antingen S/P- eller placebogruppen på ett 1:1-sätt vid tidpunkten för utskrivningen från sjukhuset, även om kemoprofylax inte påbörjades förrän en vecka till eftersom barnen sannolikt har fått antimalariamedel medan de var på sjukhus . Randomiseringen skedde i block. Blockstorleken valdes för att förbättra bländningen och bibehålla balansen i behandlingsfördelningsförhållandet när rekryteringen fortskrider

Hembesök:

Så snart som möjligt efter utskrivningen från sjukhuset besöktes patienter i hemmet av en fältarbetare i projektet för att samla in information om sociala ekonomiska och miljömässiga riskfaktorer som kan predisponera ett enskilt barn att utveckla svår anemi. En bostadsundersökning genomfördes under detta besök för att fastställa möjliga riskfaktorer för malaria som kan fungera som förvirring vid fastställandet av den primära prövningens slutpunkt. Fältarbetare intervjuade föräldrarna/vårdnadshavarna för studien för att dokumentera egenskaper om huset som kan påverka myggbeteendet. Dessa föremål omfattade byggmaterial, en utvärdering av förekomsten av takfot, impregnering och skick på sängnät. Under besöket uppmanades föräldrar att skydda studiebarnet med ett sängnät.

Första OPD-besöket efter utskrivning från sjukhus En vecka efter utskrivning ombads försökspersoner som ingick i studien att återvända till OPD-kliniken för rutinmässig bedömning. Vid detta besök togs ett blodprov med fingerstick för PCV-mätning och tjock blodfilm för malariaparasit. Den första dosen provmedicin gavs under detta besök.

Randomisering:

S/P och matchande placebo (identisk form och storlek) förvarades i 8 lådor märkta 1 till 8 (4 för S/P-tabletter och 4 för placebo). Randomiseringskoden förvarades i förseglade ogenomskinliga kuvert av den lokala säkerhetsmonitorn som ensam känner till koden, som associerade varje behandlingsgrupp med antingen S/P eller placebo.

Fortsättning av kemoprofylax på vårdcentralen:

Försökspersoner fick sin månatliga kemoprofylax på sin lokala vårdcentral under direkt övervakning av personal på vårdcentralen som identifierats av vårdcentralen och utbildad för att ta denna viktiga roll i studien. Personalen på vårdcentralen fick en lista med studienummer, fotografier och randomiseringsgrupp för varje studieobjekt. Studiepersoner observerades i 30 minuter efter dosering och om kräkningar inträffade inom 30 minuter upprepades dosen. S/P (tabletter innehållande 500 mg sulfadoxin/25 mg pyrimetamin) ges i en ungefärlig dos av 1,25 mg pyrimetamin/25 mg sulfadoxin per kg. Inskrivningen av patienter startade i juli och övervakningen fortsatte till slutet av säsongen för malariaöverföring.

Sjukdomsövervakning under regnperioden:

Studieämnen följdes under hela regnperioden. Mödrar/vårdnadshavare uppmuntrades att när som helst efter utskrivning ta sitt barn till RVH OPD-mottagningen eller den vårdcentral som identifierats som närmast deras hem om barnet mådde dåligt. Projektpersonalen var baserad på var och en av dessa vårdcentraler, till en början för att identifiera barn i försöket och för att säkerställa att de sågs, utreddes ordentligt och omedelbart behandlades av vårdcentralens personal. Vid varje besök registrerades axillär temperatur med användning av en digital termometer. En mätsticka för diagnos av malaria användes för att vägleda behandling om feber (axillär temperatur > 37,5°C) eller feber i anamnesen inom de föregående 48 timmarna föreligger. Dessutom samlades ett tjockt blodutstryk för malariaparasiter in för efterföljande bekräftelse av diagnosen. Filterpappersprov för att testa för S/P-resistens samlades in från alla malariafall som upptäckts under sjuklighetsövervakning. Studiepersoner med dokumenterad feber (axillär temperatur > 37,5°C) eller tidigare feber och malariaparasitemi behandlades med S/P och klorokin. Behandlingen av försökspersoner som ses på vårdcentralerna utfördes av vårdcentralspersonal i enlighet med nationella riktlinjer. Studiepatienter som behövde intagning remitterades till RVH pediatrisk enhet eller MRC-avdelningen.

Tvärsnittsundersökning i slutet av säsongen för malariaöverföring:

Barn inskrivna i studien sågs på OPD-kliniken i slutet av säsongen för malariaöverföring för undersökning av en studieläkare och ett blodprov med fingerstick erhölls för beredning av tjockt blodutstryk och bestämning av hematokrit. Ett standardiserat frågeformulär skickades till försökspersonens föräldrar/vårdnadshavare för att samla in information om sjukdom som uppstått sedan det senaste besöket, upplevda symtom, användning av vårdinrättningar och användning av läkemedel. Information om användningen av sängnät samlades in igen vid detta besök.

Uppföljning av torrperioden:

I slutet av torrperioden besökte försökspersoner en gång. Under detta besök gavs ett frågeformulär för att dokumentera sjuklighet och dödlighet.

Exempelstorleksberäkningar:

Om man antar en attackfrekvens på 0,1 episoder av klinisk malaria (enligt definitionen för den primära slutpunkten) per månad hos barn i kontrollgruppen (en siffra baserad på tidigare undersökningar från Gambia) och en bortfallsfrekvens under uppföljningen på 15 % 131 episoder förväntades hos barn i kontrollgruppen som följdes till slutet av säsongen för ettamalariaöverföring. Således, med totalt 1200 barn som rekryterats till studien, kommer studien att ha en 80%-ig förmåga att upptäcka vid 5% signifikansnivå en 32%-ig minskning av förekomsten av kliniska malariaattacker hos barn som får kemoprofylax.

Tidigare studier i Gambia indikerar att cirka 20 % av barn under 5 år har en PCV på < 20 % i slutet av malariasmittsäsongen. Med 1200 inskrivna barn kommer detta försök att ha 80 % kraft att upptäcka en 34 % minskning av förekomsten av anemi av denna svårighetsgrad.