Použití nízkomolekulárního heparinu (Tinzaparin) k léčbě krevních sraženin u pacientů se selháním ledvin

Pozadí a zdůvodnění. Venózní tromboembolismus (VTE) je důležitým klinickým problémem, protože je častý, lze mu předejít, přispívá k morbiditě a mortalitě a je nákladný. Nízkomolekulární heparin (LMWH) je preferovaným antikoagulantem pro léčbu VTE, ale je vylučován ledvinami. V důsledku toho může použití LMWH u pacientů s renální insuficiencí vést ke kumulaci antikoagulačních účinků a potenciálním komplikacím krvácení, kterým lze předejít. V důsledku toho většina pacientů s renální insuficiencí, kteří mají také VTE, nemůže mít prospěch z léčby LMWH. Tito pacienti jsou proto obecně léčeni v nemocnici pomocí nefrakcionovaného heparinu (UFH), protože je eliminován extrarenálními mechanismy. Kromě pacientů se známou renální insuficiencí má mnoho starších pacientů dříve nerozpoznanou renální insuficienci a léčba těchto pacientů s LMWH může být spojena s akumulací antikoagulačního účinku a krvácením, kterému lze předejít.

Tinzaparin má ve srovnání s jinými LMWH vyšší molekulovou hmotnost a větší negativní náboj: oba biochemické vlastnosti, které podporují mimorenální clearance. Existují omezené důkazy na podporu hypotézy, že tinzaparin se na rozdíl od jiných LMWH neakumuluje u pacientů s renální insuficiencí. 1) Observační studie neprokázaly žádné zvýšení hladin anti-Xa (tj. žádnou akumulaci), když byl tinzaparin použit k léčbě VTE u starších pacientů s renální insuficiencí. 2) Jedna studie prokázala nedetekovatelnou antikoagulační aktivitu LMWH do 24 hodin po podání u hemodialyzovaných pacientů. 3) Systematický přehled a metaanalýza literatury v této oblasti provedená naší výzkumnou skupinou nezjistila žádný rozdíl v míře komplikací krvácení a trombózy, když byl LMWH (ve srovnání s UFH) použit k udržení průchodnosti dialyzačního okruhu u pacientů na hemodialýze.

Současné faktory, které omezují použití tinzaparinu při léčbě pacientů s VTE a renální insuficiencí, jsou: 1) skutečné riziko akumulace není známo u spektra pacientů s různou funkcí ledvin a 2) riziko krvácení spojené s užíváním tinzaparinu je neznámý.

Hypotéza. Předpokládáme, že akumulace během 5denní kúry tinzaparinu nebude souviset se stupněm renální insuficience.

Návrh a metody studie. Provedeme prospektivní kohortovou studii 200 pacientů s akutní VTE, stratifikovaných do 4 stejně velkých skupin podle funkce ledvin, kteří budou dostávat iniciální antikoagulaci tinzaparinem po dobu 5 dnů souběžně s perorálními antikoagulancii. Antikoagulační účinek LMWH bude hodnocen ve dnech 3 a 5 (+/- 1) pomocí minimálních hladin anti-Xa heparinu. Pokud dojde ke kumulaci, definované jako minimální hladina anti-Xa > 0,5 IU/ml, bude dávka tinzaparinu upravena podle nomogramu. Pacienti s hladinou anti-Xa ≤ 0,5 IU/ml nebudou mít žádnou úpravu dávky; pacientům s hladinami > 0,5 IU/ml bude dávka tinzaparinu snížena.

Primárním výsledkem této studie je podíl pacientů v každé skupině renálních funkcí s akumulací 5. dne nebo dříve. Budeme sledovat pacienty po dobu 48 hodin po jejich poslední injekci tinzaparinu. Sekundárními výsledky jsou krvácení, rekurentní trombóza, akumulace do 3. dne a minimální hladiny anti-Xa > 1,0 IU/ml v kterémkoli bodě studie.

Význam. Předpokládáme, že tinzaparin se u pacientů s renální insuficiencí nekumuluje. Pokud však dojde k akumulaci, předpokládáme, že úprava dávky podle našeho nového nomogramu zabrání výskytu potenciálně nebezpečných hladin do 5. dne. V obou případech budeme moci přistoupit k další fázi našeho výzkumného plánu: žádost o financování velké jednoduché randomizované kontrolované studie zkoumající bezpečnost a účinnost tinzaparinu ve srovnání s UFH u pacientů s renální insuficiencí. Pokud dojde k akumulaci navzdory použití nomogramu, pak tento náhradní výsledek naznačuje, že použití terapeutické dávky tinzaparinu pravděpodobně nebude bezpečné u pacientů s renální insuficiencí, což je zjištění, které omezí potřebu vynakládat další prostředky na tento směr výzkumu .