Uso de heparina de bajo peso molecular (tinzaparina) para tratar coágulos de sangre en pacientes con insuficiencia renal

Antecedentes y justificación. El tromboembolismo venoso (TEV) es un problema clínico importante porque es común, prevenible, contribuye a la morbilidad y mortalidad y es costoso. La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es el anticoagulante preferido para el tratamiento de la TEV, pero se excreta por vía renal. En consecuencia, el uso de HBPM en pacientes con insuficiencia renal puede provocar la acumulación de los efectos anticoagulantes y la posibilidad de complicaciones hemorrágicas evitables. Como resultado, la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal que también tienen TEV no pueden beneficiarse del tratamiento con HBPM. Por ello, estos pacientes son tratados generalmente en el hospital con heparina no fraccionada (HNF), ya que se elimina por mecanismos extrarrenales. Además de los pacientes con insuficiencia renal conocida, muchos pacientes de edad avanzada tienen insuficiencia renal previamente no reconocida y el tratamiento de estos pacientes con HBPM puede estar asociado con la acumulación del efecto anticoagulante y hemorragia evitable.

La tinzaparina, en relación con otras HBPM, tiene un mayor peso molecular y una mayor carga negativa: ambas características bioquímicas favorecen la depuración no renal. Existe evidencia limitada para apoyar la hipótesis de que la tinzaparina, a diferencia de otras HBPM, no se acumula en pacientes con insuficiencia renal. 1) Los estudios observacionales no demostraron un aumento en los niveles de anti-Xa (es decir, no hubo acumulación) cuando se usó tinzaparina para el tratamiento de TEV en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal. 2) Un estudio mostró actividad anticoagulante de HBPM indetectable 24 horas después de la dosificación en pacientes de hemodiálisis. 3) Una revisión sistemática y metaanálisis de la literatura en esta área realizada por nuestro grupo de investigación no encontró diferencias en las tasas de complicaciones de sangrado y trombosis cuando se usó HBPM (en comparación con HNF) para mantener la permeabilidad del circuito de diálisis en pacientes en hemodiálisis.

Los factores actuales que limitan el uso de tinzaparina en el tratamiento de pacientes con TEV e insuficiencia renal son: 1) se desconoce el verdadero riesgo de acumulación en un espectro de pacientes con función renal variable, y 2) el riesgo de hemorragia asociado con el uso de tinzaparina es desconocido.

Hipótesis. Presumimos que la acumulación durante un curso de 5 días de tinzaparina no estará relacionada con el grado de insuficiencia renal.

Diseño y métodos del estudio. Realizaremos un estudio de cohorte prospectivo de 200 pacientes con TEV agudo, estratificados en 4 grupos de igual tamaño según la función renal, que recibirán anticoagulación inicial con tinzaparina durante 5 días junto con anticoagulantes orales. El efecto anticoagulante de la HBPM se evaluará en los días 3 y 5 (+/- 1) usando niveles mínimos de heparina anti-Xa. Si se produce acumulación, definida como un nivel mínimo de anti-Xa > 0,5 UI/ml, la dosis de tinzaparina se ajustará según un nomograma. Los pacientes con un nivel de anti-Xa ≤ 0,5 UI/mL no tendrán ajuste de dosis; a los pacientes con niveles > 0,5 UI/mL se les reducirá la dosis de tinzaparina.

El resultado primario de este estudio es la proporción de pacientes en cada grupo de función renal con acumulación en el día 5 o antes. Seguiremos a los pacientes durante 48 horas después de la última inyección de tinzaparina. Los resultados secundarios son hemorragia, trombosis recurrente, acumulación en el día 3 y niveles mínimos de anti-Xa > 1,0 UI/mL en cualquier punto del estudio.

Significado. Presumimos que la tinzaparina no se acumula en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, si se produce una acumulación, planteamos la hipótesis de que el ajuste de la dosis de acuerdo con nuestro nuevo nomograma evitará que se produzcan niveles potencialmente peligrosos para el día 5. En cualquier caso, podremos pasar a la siguiente etapa de nuestro plan de investigación: una solicitud de financiación para un gran ensayo controlado aleatorio simple que examine la seguridad y la eficacia de la tinzaparina en comparación con la HNF en pacientes con insuficiencia renal. Si se produce acumulación a pesar del uso del nomograma, entonces este resultado alternativo sugiere que es poco probable que el uso de tinzaparina en dosis terapéuticas sea seguro en pacientes con insuficiencia renal, un hallazgo que limitará la necesidad de gastar más recursos en esta línea de investigación. .