Bruk av lavmolekylært heparin (Tinzaparin) for å behandle blodpropp hos pasienter med nyresvikt

Bakgrunn og begrunnelse. Venøs tromboemboli (VTE) er et viktig klinisk problem fordi det er vanlig, forebygges, bidrar til sykelighet og dødelighet og er kostbart. Heparin med lav molekylvekt (LMWH) er den foretrukne antikoagulanten for VTE-behandling, men utskilles renalt. Følgelig kan bruk av LMWH hos pasienter med nyreinsuffisiens føre til akkumulering av antikoagulasjonseffekter og potensial for unngåelige blødningskomplikasjoner. Som et resultat kan de fleste pasienter med nyreinsuffisiens som også har VTE ikke dra nytte av LMWH-behandling. Disse pasientene blir derfor vanligvis behandlet på sykehus med ufraksjonert heparin (UFH), siden det elimineres av ekstrarenale mekanismer. I tillegg til de pasientene med kjent nyreinsuffisiens, har mange eldre pasienter tidligere ukjent nyresvikt og behandling av disse pasientene med LMWH kan være assosiert med akkumulering av antikoagulasjonseffekten og unngåelige blødninger.

Tinzaparin, i forhold til andre LMWHs, har en høyere molekylvekt og større negativ ladning: begge biokjemiske egenskaper som favoriserer ikke-renal clearance. Det er begrenset bevis for å støtte hypotesen om at tinzaparin, i motsetning til andre LMWHer, ikke akkumuleres hos pasienter med nyresvikt. 1) Observasjonsstudier viste ingen økning i anti-Xa-nivåer (dvs. ingen akkumulering) når tinzaparin ble brukt til VTE-behandling hos eldre pasienter med nyreinsuffisiens. 2) En studie viste ikke-detekterbar LMWH-antikoagulantaktivitet innen 24 timer etter dosering hos hemodialysepasienter. 3) En systematisk gjennomgang og meta-analyse av litteraturen på dette området utført av vår forskningsgruppe fant ingen forskjell i blødnings- og trombosekomplikasjonsrater når LMWH (sammenlignet med UFH) ble brukt for å opprettholde dialysekretsens åpenhet hos pasienter på hemodialyse.

De nåværende faktorene som begrenser bruken av tinzaparin i behandlingen av pasienter med VTE og nyresvikt er: 1) den sanne risikoen for akkumulering er ukjent i et spekter av pasienter med varierende nyrefunksjon, og 2) blødningsrisikoen forbundet med bruk av tinzaparin er ukjent.

Hypotese. Vi antar at akkumulering i løpet av en 5-dagers kur med tinzaparin ikke vil være relatert til graden av nyreinsuffisiens.

Studiedesign og metoder. Vi vil utføre en prospektiv kohortstudie av 200 pasienter med akutt VTE, stratifisert i 4 like store grupper etter nyrefunksjon, som vil motta initial antikoagulasjon med tinzaparin i 5 dager samtidig med orale antikoagulantia. LMWH-antikoagulasjonseffekten vil bli vurdert på dag 3 og 5 (+/- 1) ved å bruke bunnnivåer av anti-Xa-heparin. Hvis det oppstår akkumulering, definert som et bunnnivå av anti-Xa > 0,5 IE/ml, vil tinzaparindosen bli justert i henhold til et nomogram. Pasienter med et anti-Xa-nivå ≤ 0,5 IE/ml vil ikke ha noen dosejustering; Pasienter med nivåer > 0,5 IE/ml vil få redusert tinzaparindosen.

Det primære resultatet av denne studien er andelen pasienter i hver nyrefunksjonsgruppe med akkumulering på eller før dag 5. Vi vil følge pasientene i 48 timer etter deres siste tinzaparininjeksjon. Sekundære utfall er blødning, tilbakevendende trombose, akkumulering på dag 3 og bunnnivåer av anti-Xa > 1,0 IE/ml på et hvilket som helst tidspunkt i studien.

Betydning. Vi antar at tinzaparin ikke akkumuleres hos pasienter med nyresvikt. Imidlertid, hvis akkumulering skjer, antar vi at dosejustering i henhold til vårt nye nomogram vil forhindre potensielt farlige nivåer som oppstår innen dag 5. I begge tilfeller vil vi kunne gå videre til neste trinn i vår forskningsplan: en søknad om midler til en stor enkel randomisert kontrollert studie som undersøker sikkerheten og effekten av tinzaparin sammenlignet med UFH hos pasienter med nyreinsuffisiens. Hvis akkumulering skjer til tross for bruk av nomogrammet, tyder dette surrogatresultatet på at bruk av terapeutisk dose tinzaparin er usannsynlig å være trygg hos pasienter med nyreinsuffisiens, et funn som vil begrense behovet for å bruke ytterligere ressurser på denne forskningslinjen .