Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tinzaparyny) w leczeniu zakrzepów krwi u pacjentów z niewydolnością nerek

Tło i uzasadnienie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest ważnym problemem klinicznym, ponieważ jest powszechna, można jej zapobiegać, przyczynia się do chorobowości i śmiertelności oraz jest kosztowna. Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) jest preferowanym antykoagulantem w leczeniu ŻChZZ, ale jest wydalana przez nerki. W konsekwencji stosowanie LMWH u pacjentów z niewydolnością nerek może skutkować kumulacją działania przeciwzakrzepowego i potencjalnym możliwym do uniknięcia powikłaniami krwotocznymi. W rezultacie większość pacjentów z niewydolnością nerek, u których występuje również ŻChZZ, nie jest w stanie odnieść korzyści z leczenia LMWH. Z tego powodu pacjenci ci są na ogół leczeni w szpitalu przy użyciu heparyny niefrakcjonowanej (UFH), ponieważ jest ona eliminowana przez mechanizmy pozanerkowe. Oprócz pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością nerek, wielu pacjentów w podeszłym wieku ma wcześniej nierozpoznaną niewydolność nerek, a leczenie tych pacjentów LMWH może wiązać się z kumulacją działania przeciwzakrzepowego i możliwym do uniknięcia krwawieniem.

Tinzaparyna, w porównaniu z innymi LMWH, ma większą masę cząsteczkową i większy ładunek ujemny: obie cechy biochemiczne sprzyjają klirensowi pozanerkowemu. Istnieją ograniczone dowody na poparcie hipotezy, że tinzaparyna, w przeciwieństwie do innych LMWH, nie kumuluje się u pacjentów z niewydolnością nerek. 1) Badania obserwacyjne nie wykazały wzrostu poziomu anty-Xa (tj. braku kumulacji), gdy tinzaparyna była stosowana w leczeniu ŻChZZ u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością nerek. 2) Jedno badanie wykazało niewykrywalną aktywność przeciwzakrzepową HDCz po 24 godzinach od podania leku pacjentom poddawanym hemodializie. 3) Przegląd systematyczny i metaanaliza piśmiennictwa z tego zakresu przeprowadzona przez naszą grupę badawczą nie wykazała różnic we wskaźnikach powikłań krwotocznych i zakrzepowych, gdy LMWH (w porównaniu z UFH) stosowano do utrzymania drożności obwodu dializacyjnego u pacjentów hemodializowanych.

Aktualne czynniki ograniczające stosowanie tinzaparyny w leczeniu chorych z ŻChZZ i niewydolnością nerek to: 1) rzeczywiste ryzyko kumulacji nie jest znane w grupie pacjentów z różną czynnością nerek oraz 2) ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tinzaparyny jest nieznany.

Hipoteza. Stawiamy hipotezę, że kumulacja podczas 5-dniowego cyklu tinzaparyny nie będzie związana ze stopniem niewydolności nerek.

Projekt badania i metody. Przeprowadzimy prospektywne badanie kohortowe 200 pacjentów z ostrą ŻChZZ, podzielonych na 4 równe grupy według czynności nerek, którzy otrzymają wstępne leczenie przeciwzakrzepowe tinzaparyną przez 5 dni jednocześnie z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi. Działanie antykoagulacyjne LMWH będzie oceniane w dniach 3 i 5 (+/- 1) przy użyciu minimalnych poziomów heparyny anty-Xa. Jeśli wystąpi kumulacja, zdefiniowana jako minimalny poziom anty-Xa > 0,5 j.m./ml, dawka tinzaparyny zostanie dostosowana zgodnie z nomogramem. Pacjenci z poziomem anty-Xa ≤ 0,5 j.m./ml nie będą musieli dostosowywać dawki; pacjentom ze stężeniem > 0,5 j.m./ml zostanie zmniejszona dawka tinzaparyny.

Głównym wynikiem tego badania jest odsetek pacjentów w każdej grupie czynności nerek z akumulacją w dniu 5 lub wcześniej. Będziemy obserwować pacjentów przez 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu tinzaparyny. Drugorzędowymi punktami końcowymi są krwawienia, nawracająca zakrzepica, kumulacja do 3. dnia i minimalne poziomy anty-Xa > 1,0 j.m./ml w dowolnym momencie badania.

Znaczenie. Stawiamy hipotezę, że tinzaparyna nie kumuluje się u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, jeśli dojdzie do akumulacji, stawiamy hipotezę, że dostosowanie dawki zgodnie z naszym nowym nomogramem zapobiegnie wystąpieniu potencjalnie niebezpiecznych poziomów do dnia 5. W obu przypadkach będziemy mogli przejść do kolejnego etapu naszego planu badawczego: złożenia wniosku o finansowanie dużego, prostego, randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność tinzaparyny w porównaniu z UFH u pacjentów z niewydolnością nerek. Jeśli akumulacja wystąpi pomimo zastosowania nomogramu, to ten zastępczy wynik sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby stosowanie tinzaparyny w dawce terapeutycznej było bezpieczne u pacjentów z niewydolnością nerek, co ograniczy potrzebę wydatkowania dalszych zasobów na tę linię badań .