Uso de Heparina de Baixo Peso Molecular (Tinzaparina) para Tratar Coágulos Sanguíneos em Pacientes com Insuficiência Renal

Antecedentes e justificativa. O tromboembolismo venoso (TEV) é um problema clínico importante porque é comum, evitável, contribui para morbidade e mortalidade e é caro. A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é o anticoagulante preferido para o tratamento de TEV, mas é excretada por via renal. Consequentemente, o uso de HBPM em pacientes com insuficiência renal pode resultar em acúmulo de efeitos anticoagulantes e potencial para complicações hemorrágicas evitáveis. Como resultado, a maioria dos pacientes com insuficiência renal que também apresentam TEV não consegue se beneficiar do tratamento com HBPM. Esses pacientes são, portanto, geralmente tratados no hospital com heparina não fracionada (HNF), uma vez que é eliminada por mecanismos extra-renais. Além dos pacientes com insuficiência renal conhecida, muitos pacientes idosos têm insuficiência renal previamente não reconhecida e o tratamento desses pacientes com HBPM pode estar associado ao acúmulo do efeito anticoagulante e sangramento evitável.

A tinzaparina, em relação a outras LMWHs, tem maior peso molecular e maior carga negativa: ambas as características bioquímicas que favorecem a depuração não renal. Há evidências limitadas para apoiar a hipótese de que a tinzaparina, ao contrário de outras HBPMs, não se acumula em pacientes com insuficiência renal. 1) Estudos observacionais não demonstraram aumento nos níveis de anti-Xa (ou seja, nenhum acúmulo) quando a tinzaparina foi usada para tratamento de TEV em pacientes idosos com insuficiência renal. 2) Um estudo mostrou atividade anticoagulante indetectável da HBPM 24 horas após a administração em pacientes em hemodiálise. 3) Uma revisão sistemática e meta-análise da literatura nesta área realizada por nosso grupo de pesquisa não encontrou diferença nas taxas de complicações de sangramento e trombose quando HBPM (em comparação com HNF) foi usada para manter a patência do circuito de diálise em pacientes em hemodiálise.

Os fatores atuais que limitam o uso de tinzaparina no tratamento de pacientes com TEV e insuficiência renal são: 1) o verdadeiro risco de acúmulo é desconhecido em um espectro de pacientes com função renal variável e 2) o risco de sangramento associado ao uso de tinzaparina É desconhecido.

Hipótese. Nossa hipótese é que o acúmulo durante um curso de 5 dias de tinzaparina não estará relacionado ao grau de insuficiência renal.

Projeto de estudo e métodos. Faremos um estudo de coorte prospectivo de 200 pacientes com TEV agudo, estratificados em 4 grupos de tamanho igual por função renal, que receberão anticoagulação inicial com tinzaparina por 5 dias concomitante com anticoagulantes orais. O efeito anticoagulante da HBPM será avaliado nos dias 3 e 5 (+/- 1) usando níveis mínimos de heparina anti-Xa. Se ocorrer acúmulo, definido como nível mínimo de anti-Xa > 0,5 UI/mL, a dose de tinzaparina será ajustada de acordo com um nomograma. Pacientes com nível de anti-Xa ≤ 0,5 UI/mL não terão ajuste de dose; pacientes com níveis > 0,5 UI/mL terão sua dose de tinzaparina reduzida.

O desfecho primário deste estudo é a proporção de pacientes em cada grupo de função renal com acúmulo no dia 5 ou antes. Acompanharemos os pacientes por 48 horas após a injeção final de tinzaparina. Os desfechos secundários são sangramento, trombose recorrente, acúmulo no dia 3 e níveis mínimos de anti-Xa > 1,0 UI/mL em qualquer ponto do estudo.

Significado. Nossa hipótese é que a tinzaparina não se acumula em pacientes com insuficiência renal. No entanto, se ocorrer acúmulo, hipotetizamos que o ajuste da dose de acordo com nosso novo nomograma impedirá a ocorrência de níveis potencialmente perigosos no dia 5. Em ambos os casos, seremos capazes de avançar para a próxima etapa do nosso plano de pesquisa: um pedido de financiamento para um grande estudo controlado randomizado simples que examina a segurança e a eficácia da tinzaparina em comparação com a HNF em pacientes com insuficiência renal. Se o acúmulo ocorrer apesar do uso do nomograma, então este resultado substituto sugere que é improvável que o uso de dose terapêutica de tinzaparina seja seguro em pacientes com insuficiência renal, um achado que limitará a necessidade de gastar mais recursos nesta linha de pesquisa .