Verwendung von niedermolekularem Heparin (Tinzaparin) zur Behandlung von Blutgerinnseln bei Patienten mit Nierenversagen

Hintergrund und Begründung. Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein wichtiges klinisches Problem, da sie häufig vorkommt, vermeidbar ist, zu Morbidität und Mortalität beiträgt und kostspielig ist. Niedermolekulares Heparin (LMWH) ist das bevorzugte Antikoagulans für die VTE-Behandlung, wird aber renal ausgeschieden. Folglich kann die Anwendung von LMWH bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Akkumulation der gerinnungshemmenden Wirkung und dem Potenzial für vermeidbare Blutungskomplikationen führen. Infolgedessen können die meisten Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch VTE haben, nicht von einer LMWH-Behandlung profitieren. Daher werden diese Patienten im Krankenhaus in der Regel mit unfraktioniertem Heparin (UFH) behandelt, da es über extrarenale Mechanismen ausgeschieden wird. Zusätzlich zu den Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz haben viele ältere Patienten eine zuvor nicht erkannte Niereninsuffizienz, und die Behandlung dieser Patienten mit LMWH kann mit einer Akkumulation der gerinnungshemmenden Wirkung und vermeidbaren Blutungen verbunden sein.

Tinzaparin hat im Vergleich zu anderen LMWHs ein höheres Molekulargewicht und eine größere negative Ladung: beides biochemische Merkmale, die eine nicht-renale Clearance begünstigen. Es gibt begrenzte Beweise für die Hypothese, dass Tinzaparin im Gegensatz zu anderen LMWHs bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht akkumuliert. 1) Beobachtungsstudien zeigten keinen Anstieg der Anti-Xa-Spiegel (d. h. keine Akkumulation), wenn Tinzaparin zur VTE-Behandlung bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet wurde. 2) Eine Studie zeigte bei Hämodialysepatienten eine nicht nachweisbare LMWH-Antikoagulansaktivität 24 Stunden nach der Verabreichung. 3) Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse der Literatur auf diesem Gebiet, die von unserer Forschungsgruppe durchgeführt wurde, ergab keinen Unterschied in den Blutungs- und Thrombosekomplikationsraten, wenn LMWH (im Vergleich zu UFH) verwendet wurde, um die Durchgängigkeit des Dialysekreislaufs bei Hämodialysepatienten aufrechtzuerhalten.

Die derzeitigen Faktoren, die die Anwendung von Tinzaparin bei der Behandlung von Patienten mit VTE und Niereninsuffizienz einschränken, sind: 1) das wahre Risiko einer Akkumulation ist bei einem Spektrum von Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion unbekannt, und 2) das mit der Anwendung von Tinzaparin verbundene Blutungsrisiko ist unbekannt.

Hypothese. Wir gehen davon aus, dass die Akkumulation während einer 5-tägigen Behandlung mit Tinzaparin nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz zusammenhängt.

Studiendesign und Methoden. Wir werden eine prospektive Kohortenstudie mit 200 Patienten mit akuter VTE durchführen, die nach Nierenfunktion in 4 gleich große Gruppen stratifiziert sind und eine anfängliche Antikoagulation mit Tinzaparin für 5 Tage gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien erhalten. Die gerinnungshemmende Wirkung von LMWH wird an den Tagen 3 und 5 (+/- 1) unter Verwendung von Anti-Xa-Heparin-Talspiegeln bewertet. Wenn eine Akkumulation auftritt, definiert als Anti-Xa-Talspiegel > 0,5 IE/ml, wird die Tinzaparin-Dosis gemäß einem Nomogramm angepasst. Bei Patienten mit einem Anti-Xa-Spiegel ≤ 0,5 IE/ml erfolgt keine Dosisanpassung; Bei Patienten mit Werten > 0,5 IE/ml wird die Tinzaparin-Dosis reduziert.

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist der Anteil der Patienten in jeder Nierenfunktionsgruppe mit Akkumulation an oder vor Tag 5. Wir werden die Patienten nach ihrer letzten Tinzaparin-Injektion 48 Stunden lang begleiten. Sekundäre Endpunkte sind Blutungen, rezidivierende Thrombosen, Akkumulation bis Tag 3 und Anti-Xa-Talspiegel > 1,0 IE/ml zu jedem Zeitpunkt der Studie.

Bedeutung. Wir vermuten, dass Tinzaparin bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht akkumuliert. Wenn es jedoch zu einer Akkumulation kommt, gehen wir davon aus, dass eine Dosisanpassung gemäß unserem neuartigen Nomogramm potenziell gefährliche Konzentrationen bis zum 5. Tag verhindern wird. In jedem Fall können wir zum nächsten Schritt in unserem Forschungsplan übergehen: einen Antrag auf Finanzierung einer großen einfachen randomisierten kontrollierten Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Tinzaparin im Vergleich zu UFH bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Wenn es trotz der Verwendung des Nomogramms zu einer Akkumulation kommt, deutet dieses Ersatzergebnis darauf hin, dass die Verwendung von Tinzaparin in therapeutischer Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz wahrscheinlich nicht sicher ist, ein Befund, der die Notwendigkeit begrenzt, weitere Ressourcen für diesen Forschungsbereich aufzuwenden .