Brug af lavmolekylært heparin (Tinzaparin) til behandling af blodpropper hos patienter med nyresvigt

Baggrund og begrundelse. Venøs tromboemboli (VTE) er et vigtigt klinisk problem, fordi det er almindeligt, kan forebygges, bidrager til morbiditet og dødelighed og er dyrt. Heparin med lav molekylvægt (LMWH) er den foretrukne antikoagulant til VTE-behandling, men udskilles renalt. Som følge heraf kan brug af LMWH hos patienter med nyreinsufficiens resultere i akkumulering af de antikoagulerende virkninger og potentialet for undgåelige blødningskomplikationer. Som følge heraf er de fleste patienter med nyreinsufficiens, som også har VTE, ikke i stand til at drage fordel af LMWH-behandling. Disse patienter behandles derfor generelt på hospitalet med ufraktioneret heparin (UFH), da det elimineres af ekstrarenale mekanismer. Ud over de patienter med kendt nyreinsufficiens har mange ældre patienter tidligere ikke-erkendt nyreinsufficiens, og behandling af disse patienter med LMWH kan være forbundet med ophobning af den antikoagulerende effekt og undgåelig blødning.

Tinzaparin har i forhold til andre LMWH'er en højere molekylvægt og større negativ ladning: begge biokemiske egenskaber, der favoriserer ikke-renal clearance. Der er begrænset evidens for at understøtte hypotesen om, at tinzaparin, i modsætning til andre LMWH'er, ikke akkumuleres hos patienter med nyreinsufficiens. 1) Observationsstudier viste ingen stigning i anti-Xa-niveauer (dvs. ingen akkumulering), når tinzaparin blev brugt til VTE-behandling hos ældre patienter med nyreinsufficiens. 2) Et studie viste upåviselig LMWH-antikoagulantaktivitet 24 timer efter dosering hos hæmodialysepatienter. 3) En systematisk gennemgang og meta-analyse af litteraturen på dette område udført af vores forskergruppe fandt ingen forskel i blødnings- og trombosekomplikationsrater, når LMWH (sammenlignet med UFH) blev brugt til at opretholde dialysekredsløbets åbenhed hos patienter i hæmodialyse.

De nuværende faktorer, der begrænser brugen af ​​tinzaparin til behandling af patienter med VTE og nyreinsufficiens er: 1) den sande risiko for akkumulering er ukendt i et spektrum af patienter med varierende nyrefunktion, og 2) blødningsrisikoen forbundet med brug af tinzaparin er ukendt.

Hypotese. Vi antager, at akkumulering under en 5-dages kur af tinzaparin ikke vil være relateret til graden af ​​nyreinsufficiens.

Studiedesign og metoder. Vi vil udføre et prospektivt kohortestudie af 200 patienter med akut VTE, stratificeret i 4 lige store grupper efter nyrefunktion, som vil modtage initial antikoagulering med tinzaparin i 5 dage samtidig med orale antikoagulantia. LMWH-antikoagulerende virkning vil blive vurderet på dag 3 og 5 (+/- 1) ved brug af anti-Xa-heparin-niveauer. Hvis der opstår akkumulering, defineret som et bundniveau af anti-Xa > 0,5 IE/ml, vil tinzaparindosis blive justeret i henhold til et nomogram. Patienter med et anti-Xa-niveau ≤ 0,5 IE/ml vil ikke have nogen dosisjustering; patienter med niveauer > 0,5 IE/ml vil få reduceret deres tinzaparindosis.

Det primære resultat af denne undersøgelse er andelen af ​​patienter i hver nyrefunktionsgruppe med akkumulering på eller før dag 5. Vi vil følge patienterne i 48 timer efter deres sidste tinzaparininjektion. Sekundære resultater er blødning, tilbagevendende trombose, akkumulering på dag 3 og bundniveauer af anti-Xa > 1,0 IE/ml på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsen.

Betydning. Vi antager, at tinzaparin ikke akkumuleres hos patienter med nyreinsufficiens. Men hvis der opstår akkumulering, antager vi, at dosisjustering i henhold til vores nye nomogram vil forhindre potentielt farlige niveauer, der opstår på dag 5. I begge tilfælde vil vi være i stand til at gå videre til næste fase i vores forskningsplan: en ansøgning om finansiering til et stort simpelt randomiseret kontrolleret forsøg, der undersøger sikkerheden og effekten af ​​tinzaparin sammenlignet med UFH hos patienter med nyreinsufficiens. Hvis der opstår akkumulering på trods af brugen af ​​nomogrammet, så tyder dette surrogatresultat på, at brugen af ​​terapeutisk dosis tinzaparin sandsynligvis ikke er sikker hos patienter med nyreinsufficiens, et fund, som vil begrænse behovet for at bruge yderligere ressourcer på denne forskningslinje .