Uso di eparina a basso peso molecolare (tinzaparina) per il trattamento di coaguli di sangue in pazienti con insufficienza renale

Contesto e motivazione. Il tromboembolismo venoso (TEV) è un problema clinico importante perché è comune, prevenibile, contribuisce alla morbilità e alla mortalità ed è costoso. L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è l'anticoagulante preferito per il trattamento del TEV, ma viene escreta per via renale. Di conseguenza, l'uso di LMWH in pazienti con insufficienza renale può causare l'accumulo degli effetti anticoagulanti e la possibilità di complicanze emorragiche evitabili. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti con insufficienza renale che hanno anche TEV non possono trarre beneficio dal trattamento con LMWH. Questi pazienti sono quindi generalmente trattati in ospedale con eparina non frazionata (ENF), poiché viene eliminata con meccanismi extra-renali. Oltre a quei pazienti con insufficienza renale nota, molti pazienti anziani hanno un'insufficienza renale precedentemente non riconosciuta e il trattamento di questi pazienti con LMWH può essere associato all'accumulo dell'effetto anticoagulante e al sanguinamento evitabile.

La tinzaparina, rispetto alle altre LMWH, ha un peso molecolare più elevato e una maggiore carica negativa: entrambe caratteristiche biochimiche che favoriscono la clearance non renale. Esistono prove limitate a sostegno dell'ipotesi che la tinzaparina, a differenza di altre EBPM, non si accumuli nei pazienti con insufficienza renale. 1) Gli studi osservazionali non hanno dimostrato alcun aumento dei livelli di anti-Xa (cioè nessun accumulo) quando la tinzaparina è stata utilizzata per il trattamento del TEV nei pazienti anziani con insufficienza renale. 2) Uno studio ha mostrato un'attività anticoagulante LMWH non rilevabile entro 24 ore dopo la somministrazione in pazienti in emodialisi. 3) Una revisione sistematica e una meta-analisi della letteratura in quest'area eseguita dal nostro gruppo di ricerca non ha rilevato differenze nei tassi di complicanze di sanguinamento e trombosi quando LMWH (rispetto a UFH) è stato utilizzato per mantenere la pervietà del circuito di dialisi nei pazienti in emodialisi.

Gli attuali fattori che limitano l'uso della tinzaparina nel trattamento di pazienti con TEV e insufficienza renale sono: 1) il vero rischio di accumulo è sconosciuto in uno spettro di pazienti con funzionalità renale variabile e 2) il rischio di sanguinamento associato all'uso di tinzaparina è sconosciuto.

Ipotesi. Ipotizziamo che l'accumulo durante un ciclo di 5 giorni di tinzaparina non sarà correlato al grado di insufficienza renale.

Disegno e metodi dello studio. Eseguiremo uno studio prospettico di coorte su 200 pazienti con TEV acuta, stratificati in 4 gruppi di uguali dimensioni in base alla funzione renale, che riceveranno l'anticoagulazione iniziale con tinzaparina per 5 giorni in concomitanza con anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante delle LMWH sarà valutato ai giorni 3 e 5 (+/- 1) utilizzando i livelli minimi di eparina anti-Xa. Se si verifica un accumulo, definito come un livello minimo di anti-Xa > 0,5 UI/mL, la dose di tinzaparina sarà aggiustata in base a un nomogramma. I pazienti con un livello di anti-Xa ≤ 0,5 UI/mL non avranno alcun aggiustamento della dose; i pazienti con livelli > 0,5 UI/mL vedranno ridotta la dose di tinzaparina.

L'esito primario di questo studio è la proporzione di pazienti in ciascun gruppo di funzionalità renale con accumulo entro il giorno 5 o prima. Seguiremo i pazienti per 48 ore dopo l'ultima iniezione di tinzaparina. Gli esiti secondari sono sanguinamento, trombosi ricorrente, accumulo entro il giorno 3 e livelli minimi di anti-Xa > 1,0 UI/mL in qualsiasi momento dello studio.

Significato. Ipotizziamo che la tinzaparina non si accumuli nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, se si verifica un accumulo, ipotizziamo che l'aggiustamento della dose in base al nostro nuovo nomogramma impedirà il verificarsi di livelli potenzialmente pericolosi entro il giorno 5. In entrambi i casi, saremo in grado di procedere alla fase successiva del nostro piano di ricerca: una domanda di finanziamento per un ampio e semplice studio controllato randomizzato che esamini la sicurezza e l'efficacia della tinzaparina rispetto all'ENF nei pazienti con insufficienza renale. Se l'accumulo si verifica nonostante l'uso del nomogramma, allora questo risultato surrogato suggerisce che è improbabile che l'uso della tinzaparina a dose terapeutica sia sicuro nei pazienti con insufficienza renale, una scoperta che limiterà la necessità di spendere ulteriori risorse su questa linea di ricerca .