Určení proveditelnosti klinické studie srovnávající antikoagulancia versus antiagregační destičky v akutní léčbě pacientů s disekcí krční tepny (CADISS)

SVATÝ. PAPÍR S HLAVOU GEORGEHO

CADISS FEASIBILITY STUDY (Disekce cervikální arterie ve studii Stroke Study) PROTOKOL

Cíl:

Zjistit proveditelnost klinické studie srovnávající protidestičkovou léčbu s antikoagulací při akutní léčbě pacientů s disekcí krční tepny. Konkrétně řešit, zda:

1. Existují dostatečné klinické koncové body, které umožňují určit účinek léčby;
2. Lze získat odpovídající počet pacientů.

Disekce karotických a vertebrálních tepen je hlavní příčinou cévní mozkové příhody u osob mladších 50 let, zejména v důsledku embolie způsobené sraženinou utěsňující trhlinu. V současné době lékaři léčí tyto pacienty antikoagulancii nebo antiagregačními léky, aby zabránili další mozkové příhodě, ale žádná z nich není založena na důkazech. Antikoagulancia mohou být silnými antiembolickými látkami, ale jsou také nebezpečnější než aspirin a potenciálně by mohly podpořit další pitvu. Většina publikovaných studií je poškozena retrospektivními údaji bez odkazu na počet pacientů v původní kohortě studie a nezahrnuje kritické principy randomizace a „zaslepení“.

Návrh současné studie proveditelnosti:

Jediná dostupná prospektivní data (1) naznačují, že antikoagulancia jsou účinnější než antiagregancia při snižování další TIA a cévní mozkové příhody po disekci, ale čísla byla malá a postrádají spolehlivé statistické potvrzení. Tato studie nebyla randomizovanou kontrolovanou studií, a proto může být otevřená zkreslení při výběru léčby. Rovněž zjistil, že většina opakujících se událostí se vyskytuje během prvního měsíce a poté se počet snižuje. Na základě těchto údajů bylo nutné vypočítat celkem asi 1800 pacientů pro dvouramennou terapeutickou studii.

Autoři předchozího Cochranova přehledu (2), který přezkoumával dostupnou publikovanou literaturu, vypočítali, že pro zaslepenou randomizovanou studii antikoagulancia versus antiagregancia je zapotřebí celkem asi 2 000 pacientů (1 000 v každém léčebném rameni). To by vyžadovalo rozsáhlou, pravděpodobně mezinárodní studii zahrnující více než 50 center, a byl by to nákladný podnik. Před zahájením takové studie je důležité určit, zda by to bylo možné. To je zvláště důležité pro karotidovou a vertebrální disekci, která je často opomíjenou diagnózou, přinejmenším během akutní fáze. Omezené výsledky přirozené anamnézy naznačují, že riziko rekurentní cévní mozkové příhody a TIA po disekci karotid a obratlů se výrazně zvyšuje pouze během prvního týdne až měsíce (1, 3), a proto je nezbytná včasná identifikace a nábor pacientů, má-li být dosaženo jakéhokoli účinku léčby. prokázáno.

Z těchto důvodů je před jakýmkoli rozsáhlejším klinickým hodnocením nezbytná studie proveditelnosti. Konkrétně je třeba určit dvě věci. Za prvé, zda lze dostatečně včas získat dostatečný počet pacientů ze zúčastněných center. Zadruhé, s ohledem na omezené údaje o míře rekurentní TIA a cévní mozkové příhody u pacientů s nedávnou disekcí potřebujeme více údajů, abychom získali robustní odhad časného rizika, který by mohl sloužit jako podklad pro výpočty výkonu pro rozsáhlou studii.

Předběžný neformální průzkum, který provedla Clinical Neurosciences, St. George's University of London, ve spolupráci s Asociací britských neurologů, ukázal, že nejméně 27 neurologů/lékařů po cévní mozkové příhodě v celé Velké Británii by mělo zájem o spolupráci a zapsání po sobě jdoucích souhlasných pacientů do těchto studií. studie srovnávající antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu.

Metody:

Půjde o randomizovanou multicentrickou jednoduše zaslepenou studii srovnávající antiagregační léčbu s antikoagulací u pacientů s karotidovou a vertebrální disekcí. Nábor musí proběhnout do sedmi dnů od nástupu příznaků.

Kritéria pro zařazení:

1. Extrakraniální disekce karotidy nebo vertebrální tepny s nástupem symptomů během posledních 7 dnů. To zahrnuje:

   1. Ipsilaterální TIA nebo mrtvice
   2. Ipsilaterální Hornerův syndrom nebo bolest krku se známým datem nástupu
2. Zobrazovací důkaz definitivní nebo pravděpodobné disekce na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI)/magnetické rezonanční angiografii (MRA), počítačové tomografické angiografii (CTA) nebo ultrazvuku (pacienti mohou být zpočátku randomizováni pouze na ultrazvuku, ale je zapotřebí následné potvrzení MR nebo CTA)

Kritéria vyloučení:

1. Disekce intrakraniální mozkové tepny
2. Nástup příznaků po 7 dnech
3. Kontraindikace buď protidestičkových látek nebo antikoagulační léčby
4. Odmítnutí souhlasu pacienta
5. Pacienti, kteří podstupují angioplastiku a stentování nebo chirurgický zákrok za účelem léčby jejich disekce

Léčba:

Pacienti budou randomizováni buď k antiagregační nebo antikoagulační léčbě, která bude rozdělena na jeden slepý základ a bude pokračovat po dobu šesti měsíců.

1. Protidestičková léčba: Aspirin 75-300 mg denně, aspirin a dipyridamol nebo samotný klopidogrel
2. Antikoagulace heparinem (buď nefrakcionovaný heparin nebo terapeutická dávka nízkomolekulárního heparinu) následovaná warfarinem s cílem INR v rozmezí 2,5-4. Pro heparinovou terapii lze použít lokální protokoly.

Primární koncový bod:

Ipsilaterální cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo vaskulární smrt do 6 měsíců od randomizace

Sekundární koncový bod:

1. TIA a cévní mozková příhoda v jiných cerebrálních cévních oblastech
2. Rekanalizace při opakovaném zobrazení po 6 měsících.

Zobrazovací protokol:

Diagnóza disekce je založena na různých modalitách v různých centrech. Centra by měla k diagnostice disekce používat svůj obvyklý zobrazovací protokol. Diagnostika na základě MRI se zobrazením příčného řezu stěnou tepny, MRA, CT angiografie, intraarteriální angiografie a ultrazvuk (později potvrzeno MR nebo CTA) jsou přijatelné.

Pacienti mohou být randomizováni, pokud radiolog HQ (Dr. Clifton) souhlasí s tím, že diagnóza je pravděpodobná nebo definitivní. Tištěné kopie zobrazení musí být zaznamenány pro centrální čtení.

Primární analýza bude zahrnovat pouze ty pacienty, u kterých se předpokládá, že mají pravděpodobnou nebo definitivní pitvu při centrálním čtení tištěných kopií.

Randomizace:

Randomizace bude probíhat prostřednictvím 24hodinové randomizační služby poskytované výzkumnou jednotkou zdravotnických služeb University of Aberdeen.

Místní vyšetřovatel osobně kontaktuje tuto službu na čísle 0800 387 4444 a středisko přidělí vyšetřovateli číselný kód, který zná pouze randomizační centrum a místní vyšetřovatel.

Správa zkušebních verzí:

Studie bude koordinována z Clinical Neuroscience na St. George's, University of London. Hlavními spoluřešiteli jsou profesor John Norris a profesor Hugh Markus. Hlavním neuroradiologickým výzkumníkem, zodpovědným za hodnocení tištěných kopií zobrazení, je Dr. Andrew Clifton. Zkoušku bude koordinovat klinický pracovník financovaný z projektového grantu The Stroke Association.

Reference

1. Beletsky V, Nadareishvili Z, Lynch J, Shuaib A, Woolfenden A, Norris JW; Canadian Stroke Consortium (2003) cervikální arteriální disekce; Čas na terapeutickou zkoušku? Mrtvice prosinec; 34(12)2856-60
2. Lyrer P, Engelter S. Antitrombotické léky pro disekci krční tepny. Cochrane Review Oxford, UK. Cochrane Library 2002. Vydání 1
3. Biousse V, D'Anglejan-Chatillon J, Touboul PJ, Amarenco P, Bousser MG (1995) Časový průběh symptomů při disekcích extrakraniálních karotid. Série 80 pacientů Cévní mozková příhoda únor; 26(2)