For at bestemme gennemførligheden af ​​et klinisk forsøg, der sammenligner antikoagulantia versus antiblodplader i den akutte behandling af patienter med cervikal arteriedissektion (CADISS)

ST. GEORGES NOTINGSPAPIR MED HOVED

CADISS FEASIBILITY STUDY (cervikal arterie dissektion i slagtilfælde) PROTOKOL

Sigte:

At bestemme gennemførligheden af ​​et klinisk forsøg, der sammenligner trombocythæmmende behandling med antikoagulering ved akut behandling af patienter med cervikal arteriedissektion. Specifikt for at adressere om:

1. Der er tilstrækkelige kliniske endepunkter til at give mulighed for at bestemme behandlingseffekt;
2. Der kan rekrutteres et passende antal patienter.

Dissektion af hals- og vertebrale arterier er en væsentlig årsag til slagtilfælde hos personer < 50 år, hovedsageligt på grund af emboli fra blodprop, der forsegler tåren. På nuværende tidspunkt behandler læger disse patienter med antikoagulantia eller blodpladehæmmende medicin for at forhindre yderligere slagtilfælde, men ingen af ​​behandlingen er evidensbaseret. Antikoagulantia kan være kraftige anti-emboliske midler, men er også farligere end aspirin og kan potentielt fremme yderligere dissektion. De fleste publicerede undersøgelser er mangelfulde af retrospektive data uden reference til antallet af patienter i den oprindelige studiekohorte og inkluderer ikke de kritiske principper om randomisering og 'blinding'.

Forslag til nuværende 'feasibility'-undersøgelse:

De eneste tilgængelige prospektive data (1) tyder på, at antikoagulantia er mere effektive end blodpladehæmmende midler til at reducere yderligere TIA og slagtilfælde efter dissektion, men tallene var små og mangler pålidelig statistisk bekræftelse. Dette studie var ikke et randomiseret kontrolleret forsøg og kan derfor være åbent for bias i valg af behandling. Det fandt også ud af, at de fleste tilbagevendende hændelser opstår inden for den første måned, og derefter falder antallet. I alt omkring 1800 patienter til et to-armet terapeutisk forsøg var nødvendigt for at blive beregnet på disse data.

Forfattere af et tidligere Cochrane-review (2), der gennemgik tilgængelig publiceret litteratur, har beregnet, at i alt omkring 2000 patienter (1000 i hver behandlingsarm) er nødvendige for et blindet randomiseret forsøg med antikoagulantia versus trombocythæmmende midler. Dette ville kræve en større, sandsynligvis international, undersøgelse, der involverer over 50 centre, og ville være en dyr virksomhed. Inden en sådan undersøgelse påbegyndes, er det vigtigt at afgøre, om dette ville være muligt. Dette er især vigtigt for carotis og vertebral dissektion, som er en hyppigt glemt diagnose, i det mindste i den akutte fase. Begrænsede naturhistoriske udfaldsdata tyder på, at risikoen for tilbagevendende slagtilfælde og TIA efter carotis- og vertebral dissektion kun er markant forhøjet i løbet af den første uge til måned (1, 3), og derfor er tidlig identifikation og rekruttering af patienter afgørende, hvis nogen behandlingseffekt skal være demonstreret.

Af disse grunde er en feasibility-undersøgelse afgørende før ethvert klinisk forsøg i stor skala. Konkret skal to ting fastlægges. For det første om et tilstrækkeligt antal patienter kan rekrutteres tilstrækkelig tidligt fra deltagende centre. For det andet, i lyset af de begrænsede data om frekvensen af ​​tilbagevendende TIA og slagtilfælde hos patienter med nylig dissektion, har vi brug for flere data for at opnå et robust estimat af tidlig risiko for at informere om effektberegninger til en storstilet undersøgelse.

En foreløbig uformel undersøgelse foretaget af Clinical Neurosciences, St. George's University of London, i samarbejde med Association of British Neurologists, har vist, at mindst 27 neurologer/apopleksilæger i hele Storbritannien ville være interesserede i at samarbejde og indskrive konsekutive samtykkende patienter til sådanne patienter. en undersøgelse, der sammenligner antikoagulation eller antiblodpladebehandling.

Metoder:

Dette vil være et randomiseret multicenter enkeltblindt studie, der sammenligner trombocythæmmende behandling med antikoagulering for patienter med carotis og vertebral dissektion. Rekruttering skal ske inden for syv dage efter symptomernes begyndelse.

Inklusionskriterier:

1. Ekstrakraniel carotis eller vertebral arteriedissektion med symptomdebut inden for de sidste 7 dage. Dette omfatter:

   1. Ipsilateral TIA eller slagtilfælde
   2. Ipsilateralt Horners syndrom eller nakkesmerter med kendt dato for debut
2. Billeddannende bevis for sikker eller sandsynlig dissektion på magnetisk resonans billeddannelse (MRI)/magnetisk resonans angiografi (MRA), computertomografi angiografi (CTA) eller ultralyd (patienter kan initialt randomiseres på ultralyd alene, men efterfølgende MR- eller CTA-bekræftelse er nødvendig)

Ekskluderingskriterier:

1. Intrakraniel cerebral arterie dissektion
2. Symptom debut efter 7 dage
3. Kontraindikationer til enten blodpladehæmmende midler eller antikoagulerende behandling
4. Patient nægter at give samtykke
5. Patienter, der gennemgår angioplastik og stenting eller operation til behandling af deres dissektion

Behandling:

Patienterne vil blive randomiseret til enten trombocythæmmende eller antikoagulerende terapi fordelt på en enkelt blind basis og fortsættes i seks måneder.

1. Trombocythæmmende behandling: Aspirin 75-300 mg dagligt, aspirin og dipyridamol eller clopidogrel alene
2. Antikoagulation med heparin (enten ufraktioneret heparin eller en terapeutisk dosis af lavmolekylært heparin) efterfulgt af warfarin, der sigter mod en INR i området 2,5-4. Lokale protokoller for heparinbehandling kan anvendes.

Primært slutpunkt:

Ipsilateralt slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller vaskulær død inden for 6 måneder fra randomisering

Sekundært slutpunkt:

1. TIA og slagtilfælde i andre cerebrale vaskulære territorier
2. Rekanalisering ved gentagen billeddannelse efter 6 måneder.

Billedprotokol:

Diagnosen af ​​dissektion er baseret på forskellige modaliteter i forskellige centre. Centrene bør bruge deres sædvanlige billeddannelsesprotokol til at diagnosticere dissektion. Diagnose på basis af MR med tværsnitsbilleddannelse gennem arterievæggen, MRA, CT angiografi, intraarteriel angiografi og ultralyd (senere bekræftet af MR eller CTA) er alle acceptable.

Patienter kan randomiseres, hvis HQ-radiologen (Dr. Clifton) er enig i, at diagnosen er sandsynlig eller bestemt. Papirkopier af billedbehandling skal optages til central læsning.

Den primære analyse vil kun omfatte de patienter, der vurderes at have sandsynlig eller sikker dissektion ved central læsning af papirkopierne.

Randomisering:

Randomisering vil ske via 24 timers randomiseringstjeneste leveret af University of Aberdeen Health Services Research Unit.

Den lokale efterforsker vil personligt kontakte denne tjeneste på 0800 387 4444, og centret vil give efterforskeren et kodenummer, som kun er kendt af randomiseringscentret og den lokale efterforsker.

Prøvestyring:

Studiet vil blive koordineret fra Clinical Neuroscience ved St. George's, University of London. De vigtigste medforskere er professor John Norris og professor Hugh Markus. Den primære neuroradiologiske efterforsker, ansvarlig for vurdering af trykte kopier af billedbehandling, er Dr. Andrew Clifton. Forsøget vil blive koordineret af en klinisk fellow finansieret af et projektbevilling fra The Stroke Association.

Referencer

1. Beletsky V, Nadareishvili Z, Lynch J, Shuaib A, Woolfenden A, Norris JW; Canadian Stroke Consortium (2003) Cervikal arteriel dissektion; Tid til et terapeutisk forsøg? Slagtilfælde Dec; 34(12)2856-60
2. Lyrer P, Engelter S. Antitrombotiske lægemidler til carotisarteriedissektion. Cochrane anmeldelse Oxford, UK. Cochrane Library 2002. Udgave 1
3. Biousse V, D'Anglejan-Chatillon J, Touboul PJ, Amarenco P, Bousser MG (1995) Tidsforløb for symptomer i ekstrakranielle halspulsåredissektioner. En serie på 80 patienter slagtilfælde feb; 26(2)