Per determinare la fattibilità di una sperimentazione clinica che confronta anticoagulanti e antipiastrinici nel trattamento acuto di pazienti con dissezione dell'arteria cervicale (CADISS)

ST. CARTA BLOCCO INTESTA DI GEORGE

PROTOCOLLO STUDIO DI FATTIBILITÀ CADISS (Dissezione dell'arteria cervicale nello studio dell'ictus).

Scopo:

Determinare la fattibilità di uno studio clinico che confronti la terapia antipiastrinica con l'anticoagulazione nel trattamento acuto di pazienti con dissezione dell'arteria cervicale. In particolare per affrontare se:

1. Esistono endpoint clinici sufficienti per fornire il potere di determinare l'effetto del trattamento;
2. È possibile reclutare un numero adeguato di pazienti.

La dissezione delle arterie carotidee e vertebrali è una delle principali cause di ictus nelle persone < 50 anni di età, principalmente a causa dell'embolia da coagulo che sigilla la lacrima. Attualmente i medici trattano questi pazienti con anticoagulanti o farmaci antipiastrinici per prevenire un ulteriore ictus, ma nessuna delle due terapie è basata sull'evidenza. Gli anticoagulanti possono essere potenti agenti antiembolici ma sono anche più pericolosi dell'aspirina e potenzialmente potrebbero incoraggiare un'ulteriore dissezione. La maggior parte degli studi pubblicati è viziata da dati retrospettivi, senza alcun riferimento al numero di pazienti nella coorte dello studio originale e non include i principi critici della randomizzazione e dell'"accecamento".

Proposta del presente studio di 'fattibilità':

Gli unici dati prospettici disponibili (1) suggeriscono che gli anticoagulanti sono più efficaci degli agenti antipiastrinici nel ridurre ulteriormente il TIA e l'ictus dopo la dissezione, ma i numeri erano piccoli e mancano di conferme statistiche affidabili. Questo studio non era uno studio controllato randomizzato e pertanto potrebbe essere soggetto a bias nella selezione del trattamento. Inoltre, ha scoperto che la maggior parte degli eventi ricorrenti si verifica entro il primo mese e successivamente il numero diminuisce. Su questi dati è stato necessario calcolare un totale di circa 1800 pazienti per uno studio terapeutico a due braccia.

Gli autori di una precedente revisione Cochrane (2) che ha esaminato la letteratura pubblicata disponibile hanno calcolato che è necessario un totale di circa 2000 pazienti (1000 in ciascun braccio di trattamento) per uno studio randomizzato in cieco di anticoagulanti contro agenti antiaggreganti piastrinici. Ciò richiederebbe uno studio importante, probabilmente internazionale, che coinvolga oltre 50 centri, e sarebbe un'impresa costosa. Prima di iniziare uno studio del genere è importante determinare se ciò sia fattibile. Questo è particolarmente importante per la dissezione carotidea e vertebrale che è una diagnosi spesso mancata, almeno durante la fase acuta. Dati limitati sugli esiti della storia naturale suggeriscono che il rischio di recidiva di ictus e TIA in seguito a dissezione carotidea e vertebrale è notevolmente aumentato solo durante la prima settimana o mese (1, 3) e pertanto l'identificazione e il reclutamento precoci dei pazienti sono essenziali se si vuole ottenere un effetto del trattamento dimostrato.

Per questi motivi, uno studio di fattibilità è essenziale prima di qualsiasi sperimentazione clinica su larga scala. In particolare, due cose devono essere determinate. In primo luogo, se un numero sufficiente di pazienti può essere reclutato con sufficiente anticipo dai centri partecipanti. In secondo luogo, in considerazione dei dati limitati sul tasso di TIA ricorrente e ictus nei pazienti con dissezione recente, abbiamo bisogno di più dati per ottenere una stima solida del rischio precoce per informare i calcoli di potenza per uno studio su larga scala.

Un sondaggio informale preliminare condotto da Clinical Neurosciences, St. George's University of London, in associazione con l'Associazione dei neurologi britannici, ha indicato che almeno 27 neurologi/medici di ictus in tutto il Regno Unito sarebbero interessati a collaborare e arruolare pazienti consenzienti consecutivi in ​​tale uno studio che confronta la terapia anticoagulante o antipiastrinica.

Metodi:

Questo sarà uno studio multicentrico randomizzato in singolo cieco che confronta la terapia antipiastrinica con l'anticoagulazione per i pazienti con dissezione carotidea e vertebrale. Il reclutamento deve avvenire entro sette giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Criterio di inclusione:

1. Dissezione extracranica dell'arteria carotidea o vertebrale con insorgenza dei sintomi negli ultimi 7 giorni. Ciò comprende:

   1. TIA o ictus omolaterale
   2. Sindrome di Horner omolaterale o dolore al collo con data di insorgenza nota
2. Evidenza di imaging di dissezione definita o probabile su risonanza magnetica (MRI)/angiografia con risonanza magnetica (MRA), angiografia con tomografia computerizzata (CTA) o ecografia (i pazienti possono essere inizialmente randomizzati solo con l'ecografia, ma è necessaria la successiva conferma RM o CTA)

Criteri di esclusione:

1. Dissezione dell'arteria cerebrale intracranica
2. Insorgenza dei sintomi dopo 7 giorni
3. Controindicazioni agli agenti antipiastrinici o alla terapia anticoagulante
4. Rifiuto del paziente al consenso
5. Pazienti sottoposti ad angioplastica e stenting o intervento chirurgico per il trattamento della loro dissezione

Trattamento:

I pazienti saranno randomizzati alla terapia antipiastrinica o anticoagulante assegnata su base singola cieca e proseguita per sei mesi.

1. Terapia antipiastrinica: Aspirina 75-300 mg al giorno, aspirina e dipiridamolo o clopidogrel da soli
2. Anticoagulazione con eparina (o eparina non frazionata o una dose terapeutica di eparina a basso peso molecolare) seguita da warfarin mirando a un INR nell'intervallo 2,5-4. Possono essere utilizzati i protocolli locali per la terapia con eparina.

Endpoint primario:

Ictus omolaterale, attacco ischemico transitorio o morte vascolare entro 6 mesi dalla randomizzazione

Endpoint secondario:

1. TIA e ictus in altri territori vascolari cerebrali
2. Ricanalizzazione su immagini ripetute a 6 mesi.

Protocollo di imaging:

La diagnosi di dissezione si basa su diverse modalità nei diversi centri. I centri dovrebbero utilizzare il loro consueto protocollo di imaging per diagnosticare la dissezione. La diagnosi sulla base di RM con imaging trasversale attraverso la parete arteriosa, MRA, angiografia TC, angiografia intra-arteriosa ed ecografia (successivamente confermata da RM o TC) sono tutti accettabili.

I pazienti possono essere randomizzati se il radiologo HQ (Dr. Clifton) concorda sul fatto che la diagnosi sia probabile o certa. Le copie cartacee delle immagini devono essere registrate per la lettura centrale.

L'analisi primaria includerà solo quei pazienti giudicati con probabile o certa dissezione alla lettura centrale delle copie cartacee.

Randomizzazione:

La randomizzazione avverrà tramite il servizio di randomizzazione 24 ore su 24 fornito dall'Unità di ricerca sui servizi sanitari dell'Università di Aberdeen.

L'investigatore locale contatterà personalmente questo servizio allo 0800 387 4444 e il Centro fornirà allo sperimentatore un numero di codice, noto solo al centro di randomizzazione e allo sperimentatore locale.

Gestione del processo:

Lo studio sarà coordinato da Clinical Neuroscience presso St. George's, University of London. I principali co-investigatori sono il professor John Norris e il professor Hugh Markus. Il principale investigatore neuroradiologico, responsabile della valutazione delle copie cartacee delle immagini, è il dottor Andrew Clifton. La sperimentazione sarà coordinata da un borsista clinico finanziato da una sovvenzione del progetto da The Stroke Association.

Riferimenti

1. Beletsky V, Nadareishvili Z, Lynch J, Shuaib A, Woolfenden A, Norris JW; Canadian Stroke Consortium (2003) Dissezione arteriosa cervicale; Tempo per una prova terapeutica? Ictus dicembre; 34(12)2856-60
2. Lyrer P, Engelter S. Farmaci antitrombotici per la dissezione dell'arteria carotidea. Cochrane Review Oxford, Regno Unito. Biblioteca Cochrane 2002. Problema 1
3. Biousse V, D'Anglejan-Chatillon J, Touboul PJ, Amarenco P, Bousser MG (1995) Cronologia dei sintomi nelle dissezioni dell'arteria carotide extracranica. Una serie di 80 pazienti Ictus febbraio; 26(2)