Bestimmung der Durchführbarkeit einer klinischen Studie zum Vergleich von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern bei der akuten Behandlung von Patienten mit zervikaler Arteriendissektion (CADISS)

ST. GEORGES KOPFHÖRER-BRIEFPAPIER

CADISS MACHBARKEITSSTUDIE (Cervical Artery Dissection in Stroke Study) PROTOKOLL

Ziel:

Bestimmung der Durchführbarkeit einer klinischen Studie zum Vergleich einer Thrombozytenaggregationshemmung mit einer Antikoagulation bei der Akutbehandlung von Patienten mit zervikaler Arteriendissektion. Konkret zu klären, ob:

1. Es gibt genügend klinische Endpunkte, um die Aussagekraft zur Bestimmung des Behandlungseffekts zu liefern;
2. Eine ausreichende Zahl von Patienten kann rekrutiert werden.

Die Dissektion der Halsschlagadern und Vertebralarterien ist eine Hauptursache für Schlaganfälle bei Personen unter 50 Jahren, hauptsächlich aufgrund einer Embolie durch ein Gerinnsel, das den Riss versiegelt. Gegenwärtig behandeln Ärzte diese Patienten mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, um einen weiteren Schlaganfall zu verhindern, aber keine der Therapien ist evidenzbasiert. Antikoagulantien können starke Antiembolika sein, sind aber auch gefährlicher als Aspirin und könnten möglicherweise eine weitere Dissektion fördern. Die meisten veröffentlichten Studien sind durch retrospektive Daten fehlerhaft, ohne Bezugnahme auf die Anzahl der Patienten in der ursprünglichen Studienkohorte und enthalten nicht die kritischen Prinzipien der Randomisierung und „Verblindung“.

Vorschlag der vorliegenden Machbarkeitsstudie:

Die einzigen verfügbaren prospektiven Daten (1) deuten darauf hin, dass Antikoagulanzien wirksamer als Thrombozytenaggregationshemmer sind, um weitere TIA und Schlaganfälle nach der Dissektion zu reduzieren, aber die Zahlen waren klein und es fehlt eine zuverlässige statistische Bestätigung. Diese Studie war keine randomisierte kontrollierte Studie und kann daher bei der Auswahl der Behandlung für Verzerrungen anfällig sein. Außerdem wurde festgestellt, dass die meisten wiederkehrenden Ereignisse innerhalb des ersten Monats auftreten und danach die Zahl abnimmt. Insgesamt waren etwa 1800 Patienten für eine zweiarmige Therapiestudie notwendig, um auf diesen Daten zu rechnen.

Autoren eines früheren Cochrane-Reviews (2), der die verfügbare veröffentlichte Literatur durchgesehen hat, haben berechnet, dass insgesamt etwa 2000 Patienten (1000 in jedem Behandlungsarm) für eine randomisierte Blindstudie mit Antikoagulanzien im Vergleich zu Thrombozytenaggregationshemmern benötigt werden. Dies würde eine große, wahrscheinlich internationale Studie mit über 50 Zentren erfordern und wäre ein kostspieliges Unterfangen. Vor dem Beginn einer solchen Studie ist es wichtig festzustellen, ob dies machbar wäre. Dies ist besonders wichtig bei Karotis- und Wirbeldissektionen, die zumindest in der Akutphase häufig übersehen werden. Begrenzte Daten zu natürlichen Verlaufsergebnissen deuten darauf hin, dass das Risiko eines erneuten Schlaganfalls und einer TIA nach Karotis- und Wirbeldissektion nur während der ersten Woche bis zum Monat deutlich erhöht ist (1, 3) und daher eine frühzeitige Identifizierung und Rekrutierung von Patienten unerlässlich ist, wenn ein Behandlungseffekt erzielt werden soll gezeigt.

Aus diesen Gründen ist eine Machbarkeitsstudie vor jeder groß angelegten klinischen Studie unerlässlich. Konkret sind zwei Dinge zu klären. Erstens, ob aus den teilnehmenden Zentren frühzeitig genug Patienten rekrutiert werden können. Zweitens benötigen wir angesichts der begrenzten Daten zur Rate wiederkehrender TIA und Schlaganfälle bei Patienten mit kürzlicher Dissektion mehr Daten, um eine robuste Schätzung des frühen Risikos zu erhalten, um Power-Berechnungen für eine groß angelegte Studie zu unterstützen.

Eine vorläufige informelle Umfrage, die von Clinical Neurosciences, St. George's University of London, in Zusammenarbeit mit der Association of British Neurologists durchgeführt wurde, hat ergeben, dass mindestens 27 Neurologen/Schlaganfallärzte in ganz Großbritannien daran interessiert wären, zusammenzuarbeiten und nacheinander einwilligende Patienten in eine solche aufzunehmen eine Studie, die eine Antikoagulations- oder eine Thrombozytenaggregationshemmung vergleicht.

Methoden:

Dies wird eine randomisierte, multizentrische, einfach verblindete Studie sein, in der die Thrombozytenaggregationshemmung mit der Antikoagulation bei Patienten mit Karotis- und Wirbeldissektion verglichen wird. Die Rekrutierung muss innerhalb von sieben Tagen nach Auftreten der Symptome erfolgen.

Einschlusskriterien:

1. Extrakranielle Karotis- oder Vertebralarteriendissektion mit Symptombeginn innerhalb der letzten 7 Tage. Das beinhaltet:

   1. Ipsilaterale TIA oder Schlaganfall
   2. Ipsilaterales Horner-Syndrom oder Nackenschmerzen mit bekanntem Beginn
2. Bildgebender Nachweis einer definitiven oder wahrscheinlichen Dissektion bei Magnetresonanztomographie (MRT)/Magnetresonanzangiographie (MRA), Computertomographieangiographie (CTA) oder Ultraschall (Patienten können anfänglich nur auf Ultraschall randomisiert werden, aber anschließende MR- oder CTA-Bestätigung ist erforderlich)

Ausschlusskriterien:

1. Intrakranielle Dissektion der zerebralen Arterie
2. Symptombeginn nach 7 Tagen
3. Kontraindikationen für Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulationstherapie
4. Einwilligungsverweigerung des Patienten
5. Patienten, die sich einer Angioplastie und Stentimplantation oder einer Operation zur Behandlung ihrer Dissektion unterziehen

Behandlung:

Die Patienten werden randomisiert entweder einer Thrombozytenaggregationshemmung oder einer Antikoagulationstherapie zugeteilt, die auf einer einfachen Blindbasis zugewiesen und für sechs Monate fortgesetzt wird.

1. Thrombozytenaggregationshemmung: Aspirin 75-300 mg täglich, Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel allein
2. Antikoagulation mit Heparin (entweder unfraktioniertes Heparin oder eine therapeutische Dosis von niedermolekularem Heparin) gefolgt von Warfarin mit dem Ziel einer INR im Bereich von 2,5–4. Lokale Protokolle für die Heparintherapie können verwendet werden.

Primärer Endpunkt:

Ipsilateraler Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder vaskulärer Tod innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung

Sekundärer Endpunkt:

1. TIA und Schlaganfall in anderen zerebralen Gefäßgebieten
2. Rekanalisation bei wiederholter Bildgebung nach 6 Monaten.

Bildgebungsprotokoll:

Die Diagnose der Dissektion basiert auf verschiedenen Modalitäten in verschiedenen Zentren. Zentren sollten ihr übliches Bildgebungsprotokoll verwenden, um die Dissektion zu diagnostizieren. Die Diagnose auf der Grundlage von MRT mit Querschnittsbildgebung durch die Arterienwand, MRA, CT-Angiographie, intraarterielle Angiographie und Ultraschall (später bestätigt durch MR oder CTA) ist akzeptabel.

Patienten können randomisiert werden, wenn der HQ-Radiologe (Dr. Clifton) stimmt zu, dass die Diagnose wahrscheinlich oder eindeutig ist. Ausdrucke der Bildgebung müssen zum zentralen Lesen aufgezeichnet werden.

Die primäre Analyse umfasst nur die Patienten, bei denen beim zentralen Lesen der Papierkopien eine wahrscheinliche oder eindeutige Dissektion festgestellt wurde.

Randomisierung:

Die Randomisierung erfolgt über einen 24-Stunden-Randomisierungsdienst, der von der University of Aberdeen Health Services Research Unit bereitgestellt wird.

Der örtliche Ermittler wird diesen Dienst unter 0800 387 4444 persönlich kontaktieren und das Zentrum wird dem Ermittler eine Codenummer geben, die nur dem Randomisierungszentrum und dem örtlichen Ermittler bekannt ist.

Versuchsmanagement:

Die Studie wird von Clinical Neuroscience an der St. George's University of London koordiniert. Die wichtigsten Mitforscher sind Professor John Norris und Professor Hugh Markus. Der leitende neuroradiologische Prüfarzt, der für die Beurteilung der Ausdrucke der Bildgebung verantwortlich ist, ist Dr. Andrew Clifton. Die Studie wird von einem klinischen Mitarbeiter koordiniert, der durch ein Projektstipendium von The Stroke Association finanziert wird.

Verweise

1. Beletsky V, Nadareishvili Z, Lynch J, Shuaib A, Woolfenden A, Norris JW; Canadian Stroke Consortium (2003) Cervical Arterial Dissektion; Zeit für einen Therapieversuch? Schlaganfall Dez.; 34(12)2856-60
2. Lyrer P, Engelter S. Antithrombotische Medikamente für die Dissektion der Halsschlagader. Cochrane Review Oxford, GB. Cochrane-Bibliothek 2002. Fehler 1
3. Biousse V, D'Anglejan-Chatillon J, Touboul PJ, Amarenco P, Bousser MG (1995) Zeitverlauf der Symptome bei extrakraniellen Dissektionen der Halsschlagader. Eine Serie von 80 Patienten Schlaganfall Februar; 26(2)