Účinek simvastatinu na CF zánět dýchacích cest

Cystická fibróza (CF) plicní onemocnění je charakterizováno chronickou bakteriální infekcí a nadměrným zánětem. Dýchací cesty pacientů s CF obsahují velké množství neutrofilů, neutrofilních produktů a prozánětlivých mediátorů. Tato zánětlivá reakce může být spojena se ztrátou funkce CFTR. Není však známo, jaké signální mechanismy spojují ztrátu funkce CFTR s nadměrnou zánětlivou odpovědí. V epiteliálních buňkách CF je dysregulováno několik signálních drah. Mezi nimi je cesta, která vede k produkci oxidu dusnatého (NO). Snížená produkce NO, který má významné antibakteriální a protizánětlivé účinky v dýchacích cestách, může přispět ke vzniku chronické bakteriální infekce a rozvoji následné příliš horlivé zánětlivé odpovědi u CF.

Syntéza NO v epitelu dýchacích cest je regulována syntázou oxidu dusnatého 2 (NOS2). Exprese NOS2 je negativně regulována Rho GTPázami, které jsou nadměrně exprimovány v CF a mohou také hrát roli v zánětlivé dysregulaci charakteristické pro plicní onemocnění. Inhibice Rho GTPáz inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázy (HMG-CoAR), jako je simvastatin (Zocor®), zvyšuje expresi NOS2 proteinu v CF epiteliálních buňkách dýchacích cest. Bylo také prokázáno, že statiny mají silné systémové protizánětlivé účinky, z nichž mnohé mohou souviset s CF. Navrhujeme otestovat hypotézu, že inhibitory HMG-CoAR, jako je simvastatin, mají potenciál korigovat abnormality v produkci NO a snižovat zánět v dýchacích cestách pacientů s CF. V této aplikaci budou sledovány následující specifické cíle: 1) Stanovit účinek léčby simvastatinem na koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého (eNO) u subjektů s CF; 2) Stanovení účinku léčby simvastatinem na zánět a produkci NOS2 v dýchacích cestách subjektů s CF, jak bylo stanoveno pomocí kvantitativní RT-PCR pro IL-6, IL-8 a NOS2 mRNA v nazálních epiteliálních buňkách; 3) Stanovit, zda lze kvantitativní měření RT-PCR na nazálních epiteliálních buňkách použít jako zástupný marker zánětu dolních cest dýchacích, srovnáním měření získaných z nazálních epiteliálních škrábanců se zánětlivými měřeními získanými z indukovaného sputa.

Tato studie má potenciál identifikovat nové činidlo, které se zaměřuje na signální dráhu (Rho GTPázu), která se zdá být dysregulovaná u CF, a proto může vykazovat četné příznivé účinky v dýchacích cestách CF včetně zvýšení koncentrací NO v dýchacích cestách, snížení přílivu neutrofilů a snížení produkci zánětlivých mediátorů. Kromě hodnocení protizánětlivých účinků statinů u CF představuje tato studie příležitost zhodnotit alternativní výsledky měření zánětu dýchacích cest CF. Výsledky této studie poskytnou důležité informace týkající se proveditelnosti použití odběru vzorků z nosního epitelu jako relativně neinvazivního měřítka zánětu dýchacích cest u CF.