Wpływ symwastatyny na zapalenie dróg oddechowych CF

Choroba płuc z mukowiscydozą (CF) charakteryzuje się przewlekłą infekcją bakteryjną i nadmiernym stanem zapalnym. Drogi oddechowe pacjentów z mukowiscydozą zawierają duże ilości neutrofili, produktów neutrofili i mediatorów prozapalnych. Ta odpowiedź zapalna może być związana z utratą funkcji CFTR. Nie wiadomo jednak, jakie mechanizmy sygnalizacyjne wiążą utratę funkcji CFTR z nadmierną odpowiedzią zapalną. Kilka szlaków sygnałowych jest rozregulowanych w komórkach nabłonkowych mukowiscydozy. Wśród nich jest ścieżka, która prowadzi do produkcji tlenku azotu (NO). Zmniejszona produkcja NO, który ma ważne działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne w drogach oddechowych, może przyczynić się do powstania przewlekłej infekcji bakteryjnej i rozwoju późniejszej nadgorliwej odpowiedzi zapalnej w mukowiscydozie.

Synteza NO w nabłonku dróg oddechowych jest regulowana przez syntazę tlenku azotu 2 (NOS2). Ekspresja NOS2 jest ujemnie regulowana przez GTPazy Rho, które ulegają nadekspresji w mukowiscydozie i mogą również odgrywać rolę w rozregulowaniu stanu zapalnego charakterystycznego dla choroby płuc. Hamowanie GTPaz Rho za pomocą inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoAR), takich jak symwastatyna (Zocor®), zwiększa ekspresję białka NOS2 w komórkach nabłonka CF dróg oddechowych. Wykazano również, że statyny mają silne ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne, z których wiele może mieć związek z mukowiscydozą. Proponujemy przetestowanie hipotezy, że inhibitory HMG-CoAR, takie jak symwastatyna, mogą korygować nieprawidłowości w produkcji NO i zmniejszać stan zapalny w drogach oddechowych pacjentów z mukowiscydozą. W niniejszym zgłoszeniu realizowane będą następujące konkretne cele: 1) Określenie wpływu leczenia symwastatyną na stężenia tlenku azotu (eNO) w wydychanym powietrzu u osobników z mukowiscydozą; 2) Określenie wpływu leczenia symwastatyną na zapalenie i wytwarzanie NOS2 w drogach oddechowych pacjentów z mukowiscydozą, jak określono za pomocą ilościowej RT-PCR dla mRNA IL-6, IL-8 i NOS2 w komórkach nabłonka nosa; 3) Określenie, czy ilościowe pomiary RT-PCR na komórkach nabłonka nosa mogą być użyte jako zastępczy marker stanu zapalnego dolnych dróg oddechowych poprzez porównanie pomiarów uzyskanych ze zeskrobin nabłonka nosa z pomiarami stanu zapalnego uzyskanymi z indukowanej plwociny.

To badanie może potencjalnie zidentyfikować nowy czynnik, który jest ukierunkowany na szlak sygnałowy (GTPaza Rho), który wydaje się być rozregulowany w mukowiscydozie, a zatem może wywierać wiele korzystnych skutków na drogi oddechowe mukowiscydozy, w tym zwiększenie stężenia NO w drogach oddechowych, zmniejszenie napływu neutrofili i zmniejszenie produkcja mediatorów stanu zapalnego. Oprócz oceny działania przeciwzapalnego statyn w mukowiscydozie, badanie to daje możliwość oceny alternatywnych miar wyników zapalenia dróg oddechowych w mukowiscydozie. Wyniki tego badania dostarczą ważnych informacji dotyczących wykonalności wykorzystania pobierania próbek nabłonka nosa jako stosunkowo nieinwazyjnej miary zapalenia dróg oddechowych w mukowiscydozie.