Simvastatiinin vaikutus CF-ilmatietulehdukseen

Kystinen fibroosi (CF) keuhkosairaudelle on ominaista krooninen bakteeri-infektio ja liiallinen tulehdus. CF-potilaiden hengitystiet sisältävät suuria määriä neutrofiilejä, neutrofiilituotteita ja tulehdusta edistäviä välittäjäaineita. Tämä tulehduksellinen vaste voi liittyä CFTR-toiminnan menettämiseen. Ei kuitenkaan tiedetä, mitkä signalointimekanismit yhdistävät CFTR-toiminnan menetyksen liialliseen tulehdusvasteeseen. Useita signalointireittejä ei säätele CF-epiteelisoluissa. Näiden joukossa on reitti, joka johtaa typpioksidin (NO) tuotantoon. NO:n vähentynyt tuotanto, jolla on tärkeitä antibakteerisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia hengitysteissä, voi myötävaikuttaa kroonisen bakteeri-infektion muodostumiseen ja sitä seuraavan liiallisen tulehdusvasteen kehittymiseen CF:ssä.

NO-synteesiä hengitysteiden epiteelissä säätelee typpioksidisyntaasi 2 (NOS2). NOS2:n ilmentymistä säätelevät negatiivisesti Rho GTPaasit, jotka yli-ilmentyvät CF:ssä ja joilla voi myös olla rooli keuhkosairaudelle ominaisessa tulehduksellisessa säätelyhäiriössä. Rho GTPaasien estäminen 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMG-CoAR) estäjillä, kuten simvastatiinilla (Zocor®), lisää NOS2-proteiinin ilmentymistä CF-hengitysteiden epiteelisoluissa. Statiinilla on myös osoitettu olevan voimakkaita systeemisiä tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, joista monet voivat liittyä CF:ään. Ehdotamme sen hypoteesin testaamista, että HMG-CoAR-estäjät, kuten simvastatiini, pystyvät korjaamaan NO-tuotannon poikkeavuuksia ja vähentämään CF-potilaiden hengitysteiden tulehdusta. Tässä hakemuksessa pyritään seuraaviin erityisiin tavoitteisiin: 1) Määrittää simvastatiinihoidon vaikutus uloshengitetyn typpioksidin (eNO) pitoisuuksiin potilailla, joilla on CF; 2) Määrittää simvastatiinihoidon vaikutus tulehdukseen ja NOS2:n tuotantoon CF-potilaiden hengitysteissä, määritettynä kvantitatiivisella RT-PCR:llä IL-6:n, IL-8:n ja NOS2:n mRNA:lle nenän epiteelisoluissa; 3) Sen määrittämiseksi, voidaanko nenän epiteelisolujen kvantitatiivisia RT-PCR-mittauksia käyttää alempien hengitysteiden tulehduksen korvikemarkkerina vertaamalla nenän epiteelin naarmuista saatuja mittauksia indusoidusta ysköksestä saatuihin tulehdusmittauksiin.

Tällä tutkimuksella on potentiaalia tunnistaa uusi aine, joka kohdistuu signalointireitille (Rho GTPaasi), joka näyttää olevan säädellyt CF:ssä ja jolla voi siten olla useita hyödyllisiä vaikutuksia CF-hengitysteihin, mukaan lukien hengitysteiden NO-pitoisuuksien lisääntyminen, neutrofiilien sisäänvirtauksen vähentäminen ja vähentäminen. tulehdusvälittäjien tuotanto. Sen lisäksi, että arvioidaan statiinien anti-inflammatorisia vaikutuksia CF:ssä, tämä tutkimus tarjoaa mahdollisuuden arvioida vaihtoehtoisia CF-hengitysteiden tulehduksen tulosmittauksia. Tämän tutkimuksen tulokset antavat tärkeää tietoa mahdollisuudesta käyttää nenän epiteelin näytteenottoa suhteellisen ei-invasiivisena ilmatietulehduksen mittana CF:ssä.