Efecto de la simvastatina en la inflamación de las vías respiratorias de la FQ

La enfermedad pulmonar por fibrosis quística (FQ) se caracteriza por una infección bacteriana crónica e inflamación excesiva. Las vías respiratorias de los pacientes con FQ contienen grandes cantidades de neutrófilos, productos de neutrófilos y mediadores proinflamatorios. Esta respuesta inflamatoria puede estar relacionada con la pérdida de la función CFTR. Sin embargo, se desconoce qué mecanismos de señalización vinculan la pérdida de la función CFTR con la respuesta inflamatoria excesiva. Varias vías de señalización están desreguladas en las células epiteliales de FQ. Entre estos se encuentra la vía que conduce a la producción de óxido nítrico (NO). La producción reducida de NO, que tiene importantes efectos antibacterianos y antiinflamatorios en las vías respiratorias, puede contribuir al establecimiento de la infección bacteriana crónica y al desarrollo de la subsiguiente respuesta inflamatoria exagerada en la FQ.

La síntesis de NO en el epitelio de las vías respiratorias está regulada por la óxido nítrico sintasa 2 (NOS2). La expresión de NOS2 está regulada negativamente por las Rho GTPasas, que se sobreexpresan en la FQ y también pueden desempeñar un papel en la desregulación inflamatoria característica de la enfermedad pulmonar. La inhibición de las Rho GTPasas con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR), como la simvastatina (Zocor®), aumenta la expresión de la proteína NOS2 en las células epiteliales de las vías respiratorias de la FQ. También se ha demostrado que las estatinas tienen potentes efectos antiinflamatorios sistémicos, muchos de los cuales pueden ser pertinentes para la FQ. Proponemos probar la hipótesis de que los inhibidores de HMG-CoAR, como la simvastatina, tienen el potencial de corregir anomalías en la producción de NO y disminuir la inflamación en las vías respiratorias de los pacientes con FQ. En esta solicitud se perseguirán los siguientes objetivos específicos: 1) Determinar el efecto del tratamiento con simvastatina sobre las concentraciones de óxido nítrico exhalado (eNO) en sujetos con FQ; 2) Determinar el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la inflamación y la producción de NOS2 en las vías respiratorias de sujetos con FQ, según lo determinado por RT-PCR cuantitativa para ARNm de IL-6, IL-8 y NOS2 en células epiteliales nasales; 3) Determinar si las mediciones cuantitativas de RT-PCR en las células epiteliales nasales podrían usarse como un marcador sustituto de la inflamación de las vías respiratorias inferiores mediante la comparación de las mediciones obtenidas de los raspados epiteliales nasales con las mediciones inflamatorias obtenidas del esputo inducido.

Este estudio tiene el potencial de identificar un nuevo agente que se dirige a una vía de señalización (Rho GTPasa) que parece estar desregulada en la FQ y, por lo tanto, puede ejercer múltiples efectos beneficiosos en las vías respiratorias de la FQ, incluido el aumento de las concentraciones de NO en las vías respiratorias, la disminución de la entrada de neutrófilos y la reducción producción de mediadores inflamatorios. Además de evaluar los efectos antiinflamatorios de las estatinas en la FQ, este estudio presenta una oportunidad para evaluar medidas de resultado alternativas de la inflamación de las vías respiratorias en la FQ. Los resultados de este estudio proporcionarán información importante sobre la viabilidad de utilizar muestras epiteliales nasales como una medida relativamente no invasiva de la inflamación de las vías respiratorias en la FQ.