Rituximab u příjemců renálního aloštěpu, u kterých se vyvinou časné anti-HLA aloprotilátky De Novo
Deplece B-buněk anti-CD20 (Rituximab) u příjemců renálního aloštěpu, u kterých se brzy vyvinou anti-HLA aloprotilátky De Novo, bude mít za následek inhibici produkce aloprotilátek a zmírnění chronického humorálního odmítnutí
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
K odmítnutí orgánu dochází, když tělo pacienta nerozpozná nový orgán a napadne ho. Údaje naznačují, že vývoj protilátek proti lidskému leukocytárnímu antigenu (HLA) je časnou klinickou známkou toho, že může dojít k odmítnutí orgánu. Rituximab je geneticky upravená monoklonální protilátka namířená proti CD20 antigenu na B buňkách a je známo, že při intravenózním podání vyčerpává B buňky; je schválen FDA pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu; chronická lymfocytární leukémie (CLL); a revmatoidní artritidu (RA) v kombinaci s methotrexátem u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří nemají adekvátní odpověď na jednu nebo více terapií antagonisty TNF.
V předchozí malé studii byl pacientům po transplantaci ledviny s akutní humorální rejekcí (AHR) nebo chronickou humorální rejekcí (CHR) podáván rituximab a další antilymfocytární terapie. Pacienti s AHR měli po studijní léčbě nižší nebo nedetekovatelné hladiny cirkulujících anti-HLA protilátek a pacienti s CHR měli trvalý pokles anti-HLA protilátek na nedetekovatelné po 6 až 9 měsících.
Tato studie vyhodnotí bezpečnost a účinnost rituximabu v 1.) prevenci odmítnutí orgánu a 2.) podpoře dlouhodobého přežití dárcovských ledvin u lidí, kteří podstoupí transplantaci ledvin.
Tato studie zahrnuje dvě fáze:
Fáze 1 začíná 3 až 36 měsíců po transplantaci. Během fáze 1 bude odběr krve probíhat každé 3 měsíce po dobu až 36 měsíců po transplantaci za účelem testování anti-HLA protilátek. Když jsou tyto protilátky detekovány dvakrát během 1 měsíce, pacient podstoupí základní biopsii ledvin a bude mu změřena rychlost glomerulární filtrace (GFR), aby se určila funkce ledvin. Pokud pacient splní určitá kritéria studie, vstoupí do fáze 2 (pilotní léčebná studie).
Pokud během 1. fáze nejsou v krvi pacienta detekovány protilátky anti-HLA, bude účast pacienta úplná.
Ve fázi 2 budou pacienti dostávat místně specifickou standardní imunosupresi plus randomizaci buď na rituximab, nebo na placebo:
- Dávkování pro dospělé (>18 let) bude intravenózní infuzí 1000 mg rituximabu ve dnech 0 a 14.
- Pediatrická dávka (<\= starší 18 let) dostane intravenózní infuzi 375 mg/m^2/dávka (maximálně 500 mg/dávka) ve 4 dávkách rituximabu ve dnech 0, 8, 15 a 22.
Dospělí účastníci absolvují 7-9 studijních návštěv v průběhu 12-24 měsíců. Pediatričtí účastníci absolvují 9–11 studijních návštěv v průběhu 12–24 měsíců. Při všech návštěvách proběhne fyzikální vyšetření, anamnéza léků, posouzení nežádoucích účinků a odběr krve a moči. Biopsie transplantace ledviny proběhne ve fázi 2 vstupu a v měsíci 12.
Poznámka: Před lednem 2010 byla 2. fáze této dvojitě zaslepené (dvojitě maskované) randomizované pilotní léčebné studie. Od ledna 2010 a později:
- subjekty již nebyly přijímány do ramene s placebem
- všechny léčebné úkoly byly odslepeny a byl zahájen otevřený design; proto bylo zadání léků otevřené účastníkům studie i místnímu klinickému týmu.
- všechny subjekty studie, které se zúčastnily studie před touto změnou, byly o změně informovány
- všem subjektům, které byly randomizovány do ramene kontrolovaného placebem a nadále splňovaly kritéria způsobilosti pro pilotní studii, byla poskytnuta možnost zúčastnit se pilotní studie léčby.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35294
- University of Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35294
- University of Alabama, Pediatric Nephrology
-
-
California
-
San Francisco, California, Spojené státy, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Spojené státy, 32601
- University of Florida
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
- Northwestern University
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60607
- University of Illinois
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21201
- University of Maryland
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
New Jersey
-
Livingston, New Jersey, Spojené státy, 07039
- Saint Barnabas Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97210
- Legacy Transplant Services
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97219
- Oregon Health Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- The Methodist Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení do fáze 1 pro všechny účastníky:
- Ochota poskytnout informovaný souhlas
- Dříve diagnostikované konečné stádium renálního onemocnění (ESRD)
- Přijatá transplantace ledviny během 3 a 36 měsíců od vstupu do studie
- Ochota dodržovat protokol studie
- Ochota používat přijatelné formy antikoncepce během studie a po dobu 12 měsíců po léčbě rituximabem/placebem
- Ochota zdržet se kojení během studie a 12 měsíců po léčbě rituximabem
Kritéria pro zařazení do fáze 1 pro pediatrické účastníky (<\=18 let):
- Rodič nebo opatrovník ochotný poskytnout informovaný souhlas
- Absolvovali všechna dětská očkování před vstupem do studia
Kritéria pro zařazení do fáze 2 pro pilotní studii léčby:
- Tři až 39 měsíců po transplantaci
- Vyvinuté nové protilátky detekované ve dvou časových bodech během 1 měsíce mezi 3 až 36 měsíci po transplantaci
- Negativní těhotenský test
Kritéria vyloučení fáze 1 pro všechny účastníky:
- Příjemce ledviny od dárce staršího 70 let
- Transplantace více orgánů
- Anamnéza jiné transplantace orgánů než současná transplantace ledvin
- Předchozí léčba rituximabem
- Závažné alergické reakce na monoklonální protilátky v anamnéze
- Anamnéza alergické reakce na stanovení rychlosti glomerulární filtrace jódu (GFR).
- Nedostatek intravenózního (IV) přístupu
- Senzitizováno na více než 5 % panelově reaktivní protilátky (PRA) během 12 týdnů před transplantací
- Anamnéza opakujících se bakteriálních nebo jiných významných infekcí
- Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná infekce (včetně tuberkulózy [TB] nebo atypického mykobakteriálního onemocnění) nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky do 4 týdnů od vstupu do studie. Nejsou vyloučeni pacienti s plísňovou infekcí nehtových lůžek.
- nakažených virem HIV
- Povrchový antigen pozitivní na virus hepatitidy B (HBV)
- Protilátka pozitivní na virus hepatitidy C (HCV)
- Anamnéza zneužívání drog, alkoholu nebo chemikálií během 6 měsíců před vstupem do studie
- Historie rakoviny. Nejsou vyloučeni pacienti s adekvátně léčeným in situ cervikálním karcinomem nebo adekvátně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže.
- Klinicky významné kardiovaskulární nebo plicní onemocnění
- Důkaz obstrukce močových cest způsobující sníženou funkci ledvin, pokud nebyla korigována vstupem do studie
- Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který by kontraindikoval použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
- Psychiatrická porucha v anamnéze, která může narušovat účast ve studii
- Anamnéza nedodržování předepsaných režimů
- Použití jiných hodnocených léků do 4 týdnů od vstupu do studie
- Obdrželi jakoukoli licencovanou nebo testovanou živou atenuovanou vakcínu do 2 měsíců od vstupu do studie.
Kritéria vyloučení fáze 2 pro všechny účastníky:
- Předchozí léčba rituximabem
- Hladiny imunoglobulinů <500 mg/dl (kombinované IgM, IgG, IgA, IgE, IgD)
- Závažné alergické reakce na monoklonální protilátky v anamnéze
- Historie rakoviny. Nejsou vyloučeni pacienti s adekvátně léčeným in situ cervikálním karcinomem nebo adekvátně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže.
- Aktivní systémová infekce v době vstupu do stadia 2
- Recidivující nebo de novo glomerulární onemocnění nebo chronická rejekce Banffova stupně III jiná než chronická humorální rejekce (CHR) indikovaná při výchozí biopsii ledviny po transplantaci
- Potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (PTLD) v anamnéze
- Sérový kreatinin 3,0 mg/dl nebo vyšší NEBO GFR nižší než 25 ml/min v době vstupu do fáze 2
- Hemoglobin méně než 8,5 g/dl
- Krevní destičky méně než 80 000 buněk/mm^3
- Počet bílých krvinek méně než 3000 buněk/mm^3
- AST nebo ALT 2,5násobek horní hranice normálu při vstupu do studie
- Těhotné nebo kojící
- Absolutní počet neutrofilů nižší než 1000/mm^3
Kritéria pro vyloučení 2. fáze pro pediatrické účastníky (<\=18 let):
- Pozitivní test na parvovirus (B19) metodou PCR v krvi.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Pilotní fáze-Rituximab plus imunosuprese
Zařazení do pilotní léčebné studie fáze 2 proběhne po fázi 1. Dávkování rituximabu pro dospělé (subjekty > 18 let): 1000 mg ve dnech 0 a 14; Pediatrické dávkování rituximabu (subjekty <\=18 let): 375 mg/m^2/dávka (maximálně 500 mg/dávka) ve 4 dávkách, jednou týdně (dny 0, 8, 15 a 22). Standardní imunosuprese je místně specifická. |
Geneticky upravená monoklonální protilátka namířená proti CD20 antigenu na B buňkách a je známo, že vyčerpává B buňky, když je podávána intravenózně. Obecně se používá při léčbě non-Hodgkinova lymfomu Standardní imunosuprese je místně specifická.
Ostatní jména:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Pilotní fáze - Placebo plus imunosuprese
Dávkování placeba pro dospělé (subjekty >18 let): 1000 mg ve dnech 0 a 14; Pediatrické dávkování placeba (subjekt <\=18 let): 375 mg/m^2/dávka (maximálně 500 mg/dávka) ve 4 dávkách, jednou týdně (dny 0, 8, 15 a 22). Standardní imunosuprese je místně specifická. |
Dávkování placeba: Dávkování pro dospělé (subjekty >18 let): 1000 mg ve dnech 0 a 14; Pediatrické dávkování (předmět Standardní imunosuprese je místně specifická.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Během fáze screeningu: Incidence vývoje aloprotilátek
Časové okno: Během screeningového okna 3-60 měsíců po transplantaci ledviny
|
Data byla analyzována pro 653 účastníků z fáze screeningu studie.
Tento výsledek se zabýval počtem příjemců transplantátu ledviny, u kterých se po transplantaci vyvinuly de novo HLA protilátky (anti-HLA Ab).
Aloprotilátka je definována jako protilátka produkovaná po zavedení aloantigenu do systému jedince, kterému tento konkrétní antigen chybí.
Aloprotilátky jsou důležitými mediátory akutní a chronické rejekce.
|
Během screeningového okna 3-60 měsíců po transplantaci ledviny
|
|
Během fáze screeningu: Načasování vývoje aloprotilátek
Časové okno: Během screeningového okna 3-60 měsíců po transplantaci ledviny
|
Data byla analyzována pro 653 účastníků z fáze screeningu studie.
Z nich se u 79 (12 %) vyvinuly de novo HLA-protilátky (anti-HLA Ab).
Tento výsledek se zaměřuje na průměrnou dobu (interval) od po transplantaci ledviny do vývoje aloprotilátky.
Aloprotilátka je definována jako protilátka produkovaná po zavedení aloantigenu do systému jedince, kterému tento konkrétní antigen chybí.
Aloprotilátky jsou důležitými mediátory akutní a chronické rejekce
|
Během screeningového okna 3-60 měsíců po transplantaci ledviny
|
|
Počet účastníků s 50% (%) snížením cirkulujících protilátek proti lidskému leukocytárnímu antigenu (HLA)
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků s 50% snížením cirkulujících anti-HLA protilátek kdykoli během prvních 12 měsíců po transplantaci ledvin metodou LuminexTM Beads Method.
Luminex testy pro kvantifikaci a detekci cytokinů a signálních transdukčních proteinů.
Přítomnost cirkulujících protilátek svědčí o tom, že imunitní systém příjemce transplantátu reaguje na transplantovaný orgán jako na cizí předmět nebo infekci.
|
1 rok po zahájení léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet úmrtí 12 měsíců po zahájení léčby
Časové okno: 12 měsíců po zahájení léčby
|
Počet úmrtí účastníků během 12 měsíců po zahájení léčby
|
12 měsíců po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků se ztrátou štěpu 12 měsíců po zahájení léčby
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků se ztrátou štěpu, definovaný jako potřeba dialýzy po dobu delší než 30 dnů, nefrektomie aloštěpu nebo rozhodnutí ukončit imunosupresi z důvodu selhání štěpu do 12 měsíců po zahájení léčby
|
1 rok po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků s biopsií prokázanou posttransplantační lymfoproliferativní chorobou (PTLD)
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků s PTLD během 12 měsíců po zahájení léčby.
Diagnóza PTLD byla stanovena proliferací B buněk po terapeutické imunosupresi.
|
1 rok po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků, u kterých došlo ke ztrátě peritubulární kapiláry (PTC) C4d barvení na biopsii ledvin
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků se ztrátou barvení PTC C4d při biopsii ledvin (renální) během 12 měsíců po zahájení léčby.
Barvení PTC C4d na biopsii indikuje odmítnutí orgánu.
|
1 rok po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků s virovou replikací cytomegaloviru (CMV)
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků s virovou replikací CMV během 12 měsíců po zahájení léčby.
Měřeno metodou polymerázové řetězové reakce (PCR).
Důkazy virové replikace svědčí o aktivní CMV infekci.
|
1 rok po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků s důkazy o virové replikaci viru Epstein-Barrové (EBV)
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků s pozitivní virovou replikací EBV během 12 měsíců po zahájení léčby.
Měřeno metodou polymerázové řetězové reakce (PCR).
Důkazy replikace viru EBV svědčí o aktivní infekci.
|
1 rok po zahájení léčby
|
|
Počet účastníků s virovou replikací polyomaviru (BKV)
Časové okno: 1 rok po zahájení léčby
|
Počet účastníků s virovou replikací BKV během 12 měsíců po zahájení léčby.
Měřeno metodou polymerázové řetězové reakce (PCR).
Důkaz virové replikace svědčí pro infekci BKV.
Polyomavirus BK je významným patogenem u příjemců transplantátu.
|
1 rok po zahájení léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, Tsai A, Lei HY. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the development of HLA antibodies. Transplantation. 2002 Oct 27;74(8):1192-4. doi: 10.1097/00007890-200210270-00025.
- Mauiyyedi S, Colvin RB. Humoral rejection in kidney transplantation: new concepts in diagnosis and treatment. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002 Nov;11(6):609-18. doi: 10.1097/00041552-200211000-00007.
- Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA, Johnson RW. Posttransplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outcome. Transplantation. 2003 Apr 15;75(7):1034-40. doi: 10.1097/01.TP.0000055833.65192.3B.
- Fishman JA, Ikle DN, Wilkinson RA. Discrepant serological assays for Pneumococcus in renal transplant recipients - a prospective study. Transpl Int. 2017 Jul;30(7):689-694. doi: 10.1111/tri.12959. Epub 2017 May 2.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- DAIT CTOT-02
- CCTPT-02 (JINÝ: NIAID)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .