Rytuksymab u biorców alloprzeszczepu nerki, u których rozwinęły się wczesne alloprzeciwciała anty-HLA De Novo
Deplecja komórek B przez przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab) u biorców alloprzeszczepu nerki, u których rozwinęły się wczesne de novo alloprzeciwciała anty-HLA, spowoduje zahamowanie produkcji alloprzeciwciał i osłabienie przewlekłego humoralnego odrzucenia
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Odrzucenie narządu występuje, gdy organizm pacjenta nie rozpoznaje nowego narządu i atakuje go. Dane sugerują, że pojawienie się przeciwciał przeciwko antygenowi ludzkich leukocytów (HLA) jest wczesnym klinicznym wskazaniem, że może wystąpić odrzucenie narządu. Rytuksymab jest genetycznie zmodyfikowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD20 na limfocytach B i wiadomo, że po podaniu dożylnym zmniejsza liczbę limfocytów B; jest zatwierdzony przez FDA do leczenia chłoniaka nieziarniczego; przewlekła białaczka limfocytowa (PBL); i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) w skojarzeniu z metotreksatem u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego aktywnym RZS, u których odpowiedź na jedną lub więcej terapii antagonistami TNF jest niewystarczająca.
W poprzednim małym badaniu pacjentom po przeszczepie nerki z ostrym humoralnym odrzuceniem (AHR) lub przewlekłym humoralnym odrzuceniem (CHR) podawano rytuksymab i inną terapię antylimfocytarną. Pacjenci z AHR mieli niższe lub niewykrywalne poziomy krążących przeciwciał anty-HLA po leczeniu w ramach badania, a pacjenci z CHR mieli stały spadek przeciwciał anty-HLA do poziomu niewykrywalnego po 6 do 9 miesiącach.
To badanie oceni bezpieczeństwo i skuteczność rytuksymabu w 1.) zapobieganiu odrzuceniu narządu i 2.) promowaniu długoterminowego przeżycia nerki dawcy u osób, które przechodzą przeszczep nerki.
Badanie to obejmuje dwa etapy:
Etap 1 rozpoczyna się od 3 do 36 miesięcy po przeszczepie. Podczas Etapu 1 pobieranie krwi będzie odbywać się co 3 miesiące przez okres do 36 miesięcy po przeszczepie w celu zbadania przeciwciał anty-HLA. Gdy te przeciwciała zostaną wykryte dwukrotnie w ciągu 1 miesiąca, pacjent zostanie poddany wyjściowej biopsji nerki i zmierzy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) w celu określenia czynności nerek. Jeśli pacjent spełni określone kryteria badania, przejdzie do Etapu 2 (pilotażowe badanie leczenia).
Jeśli przeciwciała anty-HLA nie zostaną wykryte we krwi pacjenta podczas Etapu 1, udział pacjenta będzie pełny.
W etapie 2 pacjenci otrzymają standardową immunosupresję specyficzną dla miejsca oraz randomizację do grupy otrzymującej rytuksymab lub placebo:
- Dorośli (w wieku >18 lat) otrzymają wlew dożylny 1000 mg rytuksymabu w dniach 0 i 14.
- Dzieci i młodzież (w wieku <\= niż 18 lat) otrzymają infuzję dożylną 375 mg/m2/dawkę (maksymalnie 500 mg/dawkę) w 4 dawkach rytuksymabu w dniach 0, 8, 15 i 22.
Dorośli uczestnicy będą mieli 7-9 wizyt studyjnych w ciągu 12-24 miesięcy. Uczestnicy pediatryczni odbędą 9-11 wizyt studyjnych w ciągu 12-24 miesięcy. Badanie fizykalne, wywiad lekarski, ocena zdarzeń niepożądanych oraz pobieranie krwi i moczu będą miały miejsce podczas wszystkich wizyt. Biopsja przeszczepionej nerki zostanie przeprowadzona na etapie 2. w 12. miesiącu.
Uwaga: przed styczniem 2010 r. 2. etap tego badania był randomizowanym badaniem pilotażowym z podwójnie ślepą próbą (podwójnie zaślepioną próbą). Od stycznia 2010 r. i później:
- pacjentów nie rekrutowano już do ramienia otrzymującego placebo
- odślepiono wszystkie przydziały leczenia i rozpoczęto otwarty projekt; w związku z tym przydzielanie leków było otwarte zarówno dla uczestników badania, jak i dla zespołu klinicznego ośrodka.
- wszyscy uczestnicy badania, którzy uczestniczyli w badaniu przed tą zmianą, zostali poinformowani o zmianie
- wszystkim pacjentom, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy kontrolowanej placebo i nadal spełniali kryteria kwalifikacji do badania pilotażowego, zapewniono możliwość udziału w badaniu pilotażowym dotyczącym leczenia.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Stany Zjednoczone, 35294
- University of Alabama
-
Birmingham, Alabama, Stany Zjednoczone, 35294
- University of Alabama, Pediatric Nephrology
-
-
California
-
San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Stany Zjednoczone, 32601
- University of Florida
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60611
- Northwestern University
-
Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60607
- University of Illinois
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21201
- University of Maryland
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
New Jersey
-
Livingston, New Jersey, Stany Zjednoczone, 07039
- Saint Barnabas Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97210
- Legacy Transplant Services
-
Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97219
- Oregon Health Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
- The Methodist Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Etap 1 Kryteria włączenia dla wszystkich uczestników:
- Chęć wyrażenia świadomej zgody
- Wcześniej zdiagnozowana schyłkowa niewydolność nerek (ESRD)
- Otrzymali przeszczep nerki w ciągu 3 i 36 miesięcy od włączenia do badania
- Gotowość do przestrzegania protokołu badania
- Chęć stosowania akceptowalnych form antykoncepcji podczas badania i przez 12 miesięcy po terapii rytuksymabem/placebo
- Chęć powstrzymania się od karmienia piersią podczas badania i przez 12 miesięcy po leczeniu rytuksymabem
Kryteria włączenia do Etapu 1 dla uczestników pediatrycznych (<\=18 lat):
- Rodzic lub opiekun chętny do wyrażenia świadomej zgody
- Otrzymał wszystkie szczepienia w dzieciństwie przed rozpoczęciem badania
Etap 2 Kryteria włączenia do pilotażowego badania leczenia:
- Od trzech do 39 miesięcy po przeszczepie
- Opracowali nowe przeciwciała wykryte w dwóch punktach czasowych w ciągu 1 miesiąca między 3 a 36 miesiącami po przeszczepie
- Negatywny test ciążowy
Kryteria wykluczenia z etapu 1 dla wszystkich uczestników:
- Biorca nerki od dawcy w wieku powyżej 70 lat
- Przeszczep wielonarządowy
- Historia transplantacji narządów innych niż obecny przeszczep nerki
- Wcześniejsze leczenie rytuksymabem
- Historia ciężkich reakcji alergicznych na przeciwciała monoklonalne
- Historia reakcji alergicznej na test przesączania kłębuszkowego jodu (GFR).
- Brak dostępu dożylnego (IV).
- Uczulony na ponad 5% przeciwciał reagujących z panelem (PRA) w ciągu 12 tygodni przed przeszczepem
- Historia nawracających infekcji bakteryjnych lub innych istotnych infekcji
- Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna lub inna (w tym gruźlica [TB] lub atypowa choroba mykobakteryjna) lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania. Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi łożyska paznokcia nie są wykluczeni.
- zakażony wirusem HIV
- Antygen powierzchniowy dodatni dla wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
- Przeciwciało dodatnie dla wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
- Historia nadużywania narkotyków, alkoholu lub substancji chemicznych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
- Historia raka. Pacjenci z odpowiednio leczonym rakiem szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry nie są wykluczeni.
- Klinicznie istotna choroba układu krążenia lub płuc
- Dowody na niedrożność dróg moczowych powodującą pogorszenie czynności nerek, chyba że zostanie to skorygowane przez wejście do badania
- Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowiłby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
- Historia zaburzeń psychicznych, które mogą zakłócać udział w badaniu
- Historia nieprzestrzegania przepisanych schematów
- Stosowanie innych leków eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania
- Otrzymał dowolną licencjonowaną lub badaną żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia badania.
Kryteria wykluczenia z etapu 2 dla wszystkich uczestników:
- Wcześniejsze leczenie rytuksymabem
- Poziomy immunoglobulin <500 mg/dL (połączone IgM, IgG, IgA, IgE, IgD)
- Historia ciężkich reakcji alergicznych na przeciwciała monoklonalne
- Historia raka. Pacjenci z odpowiednio leczonym rakiem szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry nie są wykluczeni.
- Aktywna infekcja ogólnoustrojowa w momencie wejścia w fazę 2
- Nawracająca lub de novo choroba kłębuszków nerkowych lub przewlekłe odrzucenie stopnia III Banffa inne niż przewlekłe odrzucenie humoralne (CHR) wskazane w wyjściowej biopsji nerki po przeszczepie
- Historia choroby limfoproliferacyjnej po przeszczepie (PTLD)
- Stężenie kreatyniny w surowicy 3,0 mg/dl lub większe LUB GFR poniżej 25 ml/min w momencie wejścia do etapu 2
- Hemoglobina poniżej 8,5 g/dl
- Płytki krwi poniżej 80 000 komórek/mm^3
- Liczba białych krwinek poniżej 3000 komórek/mm^3
- AST lub ALT 2,5-krotność górnej granicy normy na początku badania
- Ciąża lub karmienie piersią
- Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1000/mm^3
Kryteria wykluczenia z Etapu 2 dla uczestników pediatrycznych (<\=18 lat):
- Pozytywny wynik testu na obecność parwowirusa (B19) metodą PCR we krwi.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Faza pilotażowa – rytuksymab plus immunosupresja
Włączenie do badania pilotażowego leczenia etapu 2 nastąpi po etapie 1. Dawkowanie rytuksymabu u dorosłych (pacjenci > 18 lat): 1000 mg w dniach 0 i 14; Dawkowanie rytuksymabu u dzieci (pacjenci <\=18 lat): 375 mg/m2/dawkę (maksymalnie 500 mg/dawkę) w 4 dawkach, raz w tygodniu (dni 0, 8, 15 i 22). Standardowa immunosupresja jest specyficzna dla miejsca. |
Genetycznie modyfikowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20 na limfocytach B i wiadomo, że po podaniu dożylnym zmniejsza liczbę limfocytów B. Zwykle stosowany w leczeniu chłoniaków nieziarniczych Standardowa immunosupresja jest specyficzna dla miejsca.
Inne nazwy:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Faza pilotażowa-placebo plus immunosupresja
Dawkowanie placebo u dorosłych (pacjenci >18 lat): 1000 mg w dniach 0 i 14; Dzieci i młodzież Dawkowanie placebo (pacjent <\=18 lat): 375 mg/m2/dawkę (maksymalnie 500 mg/dawkę) w 4 dawkach, raz w tygodniu (dni 0, 8, 15 i 22). Standardowa immunosupresja jest specyficzna dla miejsca. |
Dawkowanie placebo: Dawkowanie dla dorosłych (pacjenci >18 lat): 1000 mg w dniach 0 i 14; Dawkowanie pediatryczne (Temat Standardowa immunosupresja jest specyficzna dla miejsca.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Podczas fazy przesiewowej: częstość rozwoju alloprzeciwciał
Ramy czasowe: Podczas okna przesiewowego 3-60 miesięcy po przeszczepie nerki
|
Przeanalizowano dane 653 uczestników z fazy przesiewowej badania.
Ten wynik dotyczył liczby biorców przeszczepu nerki, u których po przeszczepie rozwinęły się de novo przeciwciała HLA (anty-HLA Ab).
Alloprzeciwciało definiuje się jako przeciwciało wytwarzane po wprowadzeniu alloantygenu do organizmu osobnika pozbawionego tego konkretnego antygenu.
Alloprzeciwciała są ważnymi mediatorami ostrego i przewlekłego odrzucania.
|
Podczas okna przesiewowego 3-60 miesięcy po przeszczepie nerki
|
|
Podczas fazy przesiewowej: czas rozwoju alloprzeciwciał
Ramy czasowe: Podczas okna przesiewowego 3-60 miesięcy po przeszczepie nerki
|
Przeanalizowano dane 653 uczestników z fazy przesiewowej badania.
Spośród nich 79 (12%) rozwinęło de novo przeciwciała HLA (ab anty-HLA).
Ten wynik dotyczy średniej długości czasu (odstępu) od przeszczepu nerki do powstania alloprzeciwciał.
Alloprzeciwciało definiuje się jako przeciwciało wytwarzane po wprowadzeniu alloantygenu do organizmu osobnika pozbawionego tego konkretnego antygenu.
Alloprzeciwciała są ważnymi mediatorami ostrego i przewlekłego odrzucania
|
Podczas okna przesiewowego 3-60 miesięcy po przeszczepie nerki
|
|
Liczba uczestników z 50-procentowym (%) spadkiem krążących przeciwciał przeciw ludzkiemu antygenowi leukocytowemu (HLA)
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z 50% spadkiem krążących przeciwciał anty-HLA w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepie nerki metodą LuminexTM Beads.
Testy Luminex do ilościowego oznaczania i wykrywania cytokin i białek transdukcji sygnału.
Obecność krążących przeciwciał wskazuje na to, że układ odpornościowy biorcy przeszczepu reaguje na przeszczepiony narząd jako obiekt obcy lub infekcję.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba zgonów 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
Ramy czasowe: 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba zgonów uczestników w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
|
12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników, u których wystąpiła utrata przeszczepu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników, u których doszło do utraty przeszczepu, zdefiniowana jako konieczność dializy przez ponad 30 dni, nefrektomii alloprzeszczepu lub decyzja o odstawieniu immunosupresji z powodu niewydolności przeszczepu w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników z potwierdzoną biopsją chorobą limfoproliferacyjną (PTLD) po przeszczepie
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z PTLD w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Diagnozę PTLD postawiono na podstawie proliferacji limfocytów B po terapeutycznej immunosupresji.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników, u których wystąpiła utrata naczyń włosowatych okołokanałowych (PTC) Barwienie C4d w biopsji nerki
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z utratą barwienia PTC C4d w biopsji nerki (nerki) w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Barwienie PTC C4d w biopsji wskazuje na odrzucenie narządu.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników z wirusową replikacją wirusa cytomegalii (CMV)
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z replikacją wirusa CMV w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Zmierzono metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
Dowody na replikację wirusa wskazują na aktywną infekcję CMV.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników z dowodami replikacji wirusowej wirusa Epsteina-Barra (EBV)
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z pozytywną replikacją wirusa EBV w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Zmierzono metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
Dowody na replikację wirusa EBV wskazują na aktywną infekcję.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
|
Liczba uczestników z wirusową replikacją poliomawirusa (BKV)
Ramy czasowe: 1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Liczba uczestników z replikacją wirusa BKV w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Zmierzono metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
Dowody na replikację wirusa wskazują na infekcję BKV.
Poliomawirus BK jest istotnym patogenem u biorców przeszczepów.
|
1 rok po rozpoczęciu leczenia
|
Współpracownicy i badacze
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, Tsai A, Lei HY. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the development of HLA antibodies. Transplantation. 2002 Oct 27;74(8):1192-4. doi: 10.1097/00007890-200210270-00025.
- Mauiyyedi S, Colvin RB. Humoral rejection in kidney transplantation: new concepts in diagnosis and treatment. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002 Nov;11(6):609-18. doi: 10.1097/00041552-200211000-00007.
- Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA, Johnson RW. Posttransplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outcome. Transplantation. 2003 Apr 15;75(7):1034-40. doi: 10.1097/01.TP.0000055833.65192.3B.
- Fishman JA, Ikle DN, Wilkinson RA. Discrepant serological assays for Pneumococcus in renal transplant recipients - a prospective study. Transpl Int. 2017 Jul;30(7):689-694. doi: 10.1111/tri.12959. Epub 2017 May 2.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- DAIT CTOT-02
- CCTPT-02 (INNY: NIAID)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .