Rituximab nei destinatari di allotrapianti renali che sviluppano precocemente alloanticorpi anti-HLA de novo
La deplezione delle cellule B da parte dell'anti-CD20 (rituximab) nei destinatari di allotrapianto renale che sviluppano precoci alloanticorpi anti-HLA de novo comporterà l'inibizione della produzione di alloanticorpi e l'attenuazione del rigetto umorale cronico
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il rigetto d'organo si verifica quando il corpo di un paziente non riconosce il nuovo organo e lo attacca. I dati suggeriscono che lo sviluppo di anticorpi anti-antigene leucocitario umano (HLA) è un'indicazione clinica precoce che può verificarsi rigetto d'organo. Rituximab è un anticorpo monoclonale geneticamente modificato diretto contro l'antigene CD20 sulle cellule B ed è noto che esaurisce le cellule B se somministrato per via endovenosa; è approvato dalla FDA per il trattamento del linfoma non Hodgkin; leucemia linfatica cronica (LLC); e artrite reumatoide (AR) in combinazione con metotrexato in pazienti adulti con AR da moderatamente a gravemente attiva che hanno una risposta inadeguata a una o più terapie con antagonisti del TNF.
In un precedente piccolo studio, pazienti sottoposti a trapianto di rene con rigetto umorale acuto (AHR) o rigetto umorale cronico (CHR) hanno ricevuto rituximab e altre terapie antilinfocitarie. I pazienti con AHR presentavano livelli inferiori o non rilevabili di anticorpi anti-HLA circolanti dopo il trattamento in studio e i pazienti con CHR presentavano una diminuzione sostenuta degli anticorpi anti-HLA fino a non rilevabili dopo 6-9 mesi.
Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia del rituximab nella 1.) prevenzione del rigetto d'organo e 2.) nella promozione della sopravvivenza a lungo termine dei reni del donatore nelle persone sottoposte a trapianto di rene.
Questo studio prevede due fasi:
La fase 1 inizia da 3 a 36 mesi dopo il trapianto. Durante la Fase 1, la raccolta del sangue avverrà ogni 3 mesi fino a 36 mesi dopo il trapianto per testare gli anticorpi anti-HLA. Quando questi anticorpi vengono rilevati due volte entro 1 mese, il paziente verrà sottoposto a una biopsia renale di base e verrà misurata la sua velocità di filtrazione glomerulare (GFR) per determinare la funzionalità renale. Se un paziente soddisfa determinati criteri dello studio, entrerà nella Fase 2 (Studio di trattamento pilota).
Se gli anticorpi anti-HLA non vengono rilevati nel sangue di un paziente durante la Fase 1, la partecipazione del paziente sarà completa.
Nella fase 2, i pazienti riceveranno l'immunosoppressione standard specifica del sito più la randomizzazione a rituximab o placebo:
- Il dosaggio per adulti (> 18 anni di età) riceverà un'infusione endovenosa di 1000 mg di rituximab nei giorni 0 e 14.
- Il dosaggio pediatrico (<\= di 18 anni di età) riceverà un'infusione endovenosa di 375 mg/m^2/dose (massimo 500 mg/dose) in 4 dosi di rituximab nei giorni 0, 8, 15 e 22.
I partecipanti adulti avranno 7-9 visite di studio nell'arco di 12-24 mesi. I partecipanti pediatrici avranno 9-11 visite di studio nell'arco di 12-24 mesi. A tutte le visite si verificheranno un esame fisico, la storia dei farmaci, la valutazione degli eventi avversi e la raccolta di sangue e urina. Una biopsia del trapianto di rene verrà eseguita all'ingresso della Fase 2 e al mese 12.
Nota: prima di gennaio 2010, la fase 2 di questo era uno studio di trattamento pilota randomizzato in doppio cieco (doppio cieco). A partire da gennaio 2010 e oltre:
- i soggetti non venivano più reclutati nel braccio di trattamento con placebo
- tutti gli incarichi di trattamento sono stati scoperti ed è stato avviato un progetto in aperto; pertanto, le assegnazioni di farmaci erano aperte ai partecipanti allo studio e al team clinico del sito.
- tutti i soggetti dello studio che hanno partecipato allo studio prima di questa modifica sono stati informati della modifica
- a tutti i soggetti che sono stati randomizzati nel braccio controllato con placebo e hanno continuato a soddisfare i criteri di ammissibilità dello studio pilota è stata offerta la possibilità di partecipare allo studio di trattamento pilota.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Stati Uniti, 35294
- University of Alabama
-
Birmingham, Alabama, Stati Uniti, 35294
- University of Alabama, Pediatric Nephrology
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-
California
-
San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32601
- University of Florida
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-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Northwestern University
-
Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60607
- University of Illinois
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-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21201
- University of Maryland
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-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
New Jersey
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Livingston, New Jersey, Stati Uniti, 07039
- Saint Barnabas Medical Center
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97210
- Legacy Transplant Services
-
Portland, Oregon, Stati Uniti, 97219
- Oregon Health Science University
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- The Methodist Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criteri di inclusione della fase 1 per tutti i partecipanti:
- Disponibilità a fornire il consenso informato
- Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) precedentemente diagnosticata
- Trapianto di rene ricevuto entro 3 e 36 mesi dall'ingresso nello studio
- Disponibilità a rispettare il protocollo di studio
- Disponibilità a utilizzare forme accettabili di contraccezione durante lo studio e per 12 mesi dopo la terapia con rituximab/placebo
- - Disponibilità ad astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 12 mesi dopo la terapia con rituximab
Criteri di inclusione della fase 1 per i partecipanti pediatrici (<\=18 anni di età):
- Genitore o tutore disposto a fornire il consenso informato
- Avere ricevuto tutte le vaccinazioni infantili prima dell'ingresso nello studio
Criteri di inclusione della fase 2 per lo studio pilota sul trattamento:
- Da tre a 39 mesi dopo il trapianto
- Nuovi anticorpi sviluppati rilevati in due punti temporali entro 1 mese tra 3 e 36 mesi dopo il trapianto
- Test di gravidanza negativo
Criteri di esclusione della fase 1 per tutti i partecipanti:
- Destinatario di un rene da un donatore di età superiore ai 70 anni
- Trapianto multiorgano
- Storia di trapianto di organi diverso dal trapianto di rene in corso
- Precedente trattamento con rituximab
- Storia di gravi reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali
- Anamnesi di reazione allergica al dosaggio della velocità di filtrazione glomerulare di iodio (GFR).
- Mancanza di accesso endovenoso (IV).
- Sensibilizzato a più del 5% di anticorpi reattivi al pannello (PRA) entro 12 settimane prima del trapianto
- Storia di infezioni batteriche ricorrenti o altre infezioni significative
- Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo (inclusa tubercolosi [TB] o malattia micobatterica atipica) o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. I pazienti con infezioni fungose di letti ungueali non sono esclusi.
- Infetto da HIV
- Antigene di superficie positivo per il virus dell'epatite B (HBV)
- Anticorpo positivo per il virus dell'epatite C (HCV)
- Storia di abuso di droghe, alcol o sostanze chimiche nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
- Storia del cancro. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato.
- Malattie cardiovascolari o polmonari clinicamente significative
- Evidenza di ostruzione del tratto urinario che causa una ridotta funzionalità renale, a meno che non venga corretta dall'ingresso nello studio
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che possa controindicare l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
- Storia di disturbi psichiatrici che possono interferire con la partecipazione allo studio
- Storia di non aderenza ai regimi prescritti
- Uso di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
- - Ricevuto qualsiasi vaccino vivo attenuato autorizzato o sperimentale entro 2 mesi dall'ingresso nello studio.
Criteri di esclusione della fase 2 per tutti i partecipanti:
- Precedente trattamento con rituximab
- Livelli di immunoglobuline <500mg/dL (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD combinate)
- Storia di gravi reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali
- Storia del cancro. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato.
- Infezione sistemica attiva al momento dell'ingresso nella Fase 2
- Malattia glomerulare ricorrente o de novo o rigetto cronico di grado Banff III diverso dal rigetto umorale cronico (CHR) indicato nella biopsia renale al basale post-trapianto
- Storia della malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD)
- Creatinina sierica di 3,0 mg/dl o superiore O GFR inferiore a 25 ml/min al momento dell'ingresso nella Fase 2
- Emoglobina inferiore a 8,5 g/dl
- Piastrine inferiori a 80.000 cellule/mm^3
- Conta dei globuli bianchi inferiore a 3.000 cellule/mm^3
- AST o ALT 2,5 volte il limite superiore del normale all'ingresso nello studio
- Incinta o allattamento
- Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000/mm^3
Criteri di esclusione della fase 2 per i partecipanti pediatrici (<\=18 anni di età):
- Test positivo per parvovirus (B19) mediante PCR nel sangue.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Pilot Phase-Rituximab più immunosoppressione
L'arruolamento in uno studio di trattamento pilota di Fase 2 avverrà dopo la Fase 1. Dosaggio di Rituximab per adulti (soggetti > 18 anni): 1000 mg nei giorni 0 e 14; Dosaggio pediatrico di rituximab (soggetti <\=18 anni): 375 mg/m^2/dose (massimo 500 mg/dose) in 4 dosi, una volta alla settimana (giorni 0, 8, 15 e 22). L'immunosoppressione standard è sito-specifica. |
Anticorpo monoclonale geneticamente modificato diretto contro l'antigene CD20 sulle cellule B ed è noto che esaurisce le cellule B se somministrato per via endovenosa. Generalmente utilizzato nel trattamento del linfoma non Hodgkin L'immunosoppressione standard è sito-specifica.
Altri nomi:
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PLACEBO_COMPARATORE: Pilot Phase-Placebo più immunosoppressione
Dosaggio di placebo per adulti (soggetti >18 anni): 1000 mg nei giorni 0 e 14; Dosaggio pediatrico di placebo (soggetto <\=18 anni): 375 mg/m^2/dose (massimo 500 mg/dose) in 4 dosi, una volta alla settimana (giorni 0, 8, 15 e 22). L'immunosoppressione standard è sito-specifica. |
Dosaggio del placebo: Dosaggio per adulti (soggetti >18 anni): 1000 mg nei giorni 0 e 14; Dosaggio pediatrico (Soggetto L'immunosoppressione standard è sito-specifica.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Durante la fase di screening: incidenza dello sviluppo di alloanticorpi
Lasso di tempo: Durante la finestra di screening di 3-60 mesi dopo il trapianto di rene
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I dati sono stati analizzati per 653 partecipanti dalla fase di screening dello studio.
Questo risultato ha esaminato il numero di pazienti sottoposti a trapianto di rene che hanno sviluppato anticorpi HLA de novo (anti-HLA Ab) dopo il trapianto.
L'alloanticorpo è definito come un anticorpo prodotto in seguito all'introduzione di un alloantigene nel sistema di un individuo privo di quel particolare antigene.
Gli alloanticorpi sono importanti mediatori del rigetto acuto e cronico.
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Durante la finestra di screening di 3-60 mesi dopo il trapianto di rene
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Durante la fase di screening: tempistica dello sviluppo di alloanticorpi
Lasso di tempo: Durante la finestra di screening di 3-60 mesi dopo il trapianto di rene
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I dati sono stati analizzati per 653 partecipanti dalla fase di screening dello studio.
Di questi, 79 (12%) hanno sviluppato de novo anticorpi HLA (anti-HLA Ab).
Questo risultato esamina il periodo di tempo medio (intervallo) dal post trapianto di rene fino allo sviluppo di alloanticorpo.
L'alloanticorpo è definito come un anticorpo prodotto in seguito all'introduzione di un alloantigene nel sistema di un individuo privo di quel particolare antigene.
Gli alloanticorpi sono importanti mediatori del rigetto acuto e cronico
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Durante la finestra di screening di 3-60 mesi dopo il trapianto di rene
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Numero di partecipanti con una riduzione del 50% (%) degli anticorpi anti-antigene leucocitario umano (HLA) circolanti
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con una riduzione del 50% degli anticorpi anti-HLA circolanti in qualsiasi momento entro i primi 12 mesi dopo il trapianto di rene mediante il metodo LuminexTM Beads.
Saggi Luminex per la quantificazione e il rilevamento di citochine e proteine di trasduzione del segnale.
La presenza di anticorpi circolanti è indicativa del sistema immunitario del ricevente del trapianto che risponde all'organo trapiantato come oggetto estraneo o infezione.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di decessi 12 mesi dopo l'inizio del trattamento
Lasso di tempo: 12 mesi dopo l'inizio del trattamento
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Numero di decessi dei partecipanti entro 12 mesi dall'inizio del trattamento
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12 mesi dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti che hanno subito la perdita dell'innesto 12 mesi dopo l'inizio del trattamento
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con perdita del trapianto, definita come necessità di dialisi per una durata superiore a 30 giorni, nefrectomia del trapianto o decisione di sospendere l'immunosoppressione a causa del fallimento del trapianto entro 12 mesi dall'inizio del trattamento
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con malattia linfoproliferativa post-trapianto comprovata da biopsia (PTLD)
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con PTLD entro 12 mesi dall'inizio del trattamento.
La diagnosi di PTLD è stata fatta dalla proliferazione delle cellule B dopo l'immunosoppressione terapeutica.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti che hanno subito la perdita della colorazione C4d dei capillari peritubulari (PTC) sulla biopsia renale
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con perdita della colorazione PTC C4d sulla biopsia renale (renale) entro 12 mesi dall'inizio del trattamento.
La colorazione PTC C4d sulla biopsia indica il rigetto dell'organo.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con replicazione virale del citomegalovirus (CMV)
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con replicazione virale di CMV entro 12 mesi dall'inizio del trattamento.
Misurato con il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR).
La prova della replicazione virale è indicativa di infezione da CMV attiva.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con evidenza di replicazione virale del virus di Epstein-Barr (EBV)
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con replicazione virale positiva di EBV entro 12 mesi dall'inizio del trattamento.
Misurato con il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR).
La prova della replicazione virale di EBV è indicativa di infezione attiva.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con replicazione virale del poliomavirus (BKV)
Lasso di tempo: 1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Numero di partecipanti con replicazione virale di BKV entro 12 mesi dall'inizio del trattamento.
Misurato con il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR).
La prova della replicazione virale è indicativa di un'infezione da BKV.
Il poliomavirus BK è un patogeno significativo nei riceventi di trapianto.
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1 anno dopo l'inizio del trattamento
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, Tsai A, Lei HY. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the development of HLA antibodies. Transplantation. 2002 Oct 27;74(8):1192-4. doi: 10.1097/00007890-200210270-00025.
- Mauiyyedi S, Colvin RB. Humoral rejection in kidney transplantation: new concepts in diagnosis and treatment. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002 Nov;11(6):609-18. doi: 10.1097/00041552-200211000-00007.
- Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA, Johnson RW. Posttransplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outcome. Transplantation. 2003 Apr 15;75(7):1034-40. doi: 10.1097/01.TP.0000055833.65192.3B.
- Fishman JA, Ikle DN, Wilkinson RA. Discrepant serological assays for Pneumococcus in renal transplant recipients - a prospective study. Transpl Int. 2017 Jul;30(7):689-694. doi: 10.1111/tri.12959. Epub 2017 May 2.
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Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
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Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- DAIT CTOT-02
- CCTPT-02 (ALTRO: NIAID)
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