Účinky Exendinu (9-39) na gastrointestinální motilitu

Po jídle se do oběhu uvolňují střevem produkované inkretinové hormony, jako je glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). GLP-1 a GIP, dva dominantní inkretinové hormony, jsou součástí přirozeného endogenního systému zapojeného do udržování homeostázy glukózy. V přítomnosti normální nebo zvýšené, ale ne nízké koncentrace glukózy, jak GLP-1, tak GIP zvyšují sekreci inzulínu z beta-buněk pankreatických ostrůvků. GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa-buněk a zpomaluje dodávání živin ze žaludku inhibicí vyprazdňování žaludku. Tyto kombinované účinky zlepšují glukózovou toleranci a poskytují důvod pro terapeutický potenciál analogů GLP-1 při léčbě diabetes mellitus.

Dominantním gastrointestinálním účinkem syntetického GLP-1 je inhibice gastroduodenální a stimulace motility pyloru, což má za následek zpoždění vyprazdňování žaludku a snížení glykemických výkyvů. Bylo prokázáno, že postprandiální fluktuace glukózy jsou důležitým determinantem kontroly glykémie, jak bylo hodnoceno pomocí A1C. Objevující se důkazy navíc ukazují silnou souvislost mezi přechodnou postprandiální hyperglykémií a mikrovaskulárními a makrovaskulárními komplikacemi u diabetes mellitus. Decelerace vyprazdňování žaludku je nyní považována za mechanismus snížení postprandiální glykémie u pacientů s diabetes mellitus. Je součástí farmakodynamického profilu nových antidiabetických inkretinomimetik. Naproti tomu inhibice enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), která je zodpovědná za rychlou degradaci GLP-1, neprokázala účinek na vyprazdňování žaludku u člověka, ačkoli plazmatický GLP-1 byl zvýšen dvojnásobně. Většina našeho chápání účinků GLP-1 je založena na studiích využívajících syntetický GLP-1, zatímco o endogenně uvolněném GLP-1 je známo jen málo.

Pomocí specifického antagonisty GLP-1 receptoru exendinu(9-39) jsme byli schopni prokázat, že endogenní GLP-1 působí u člověka jako inkretinový hormon. Navíc inhibice antroduodenální a stimulace motility pyloru během duodenální zátěže glukózou byly zvráceny antagonistou receptoru GLP-1. Aby bylo možné úplněji vyhodnotit účinky GLP-1 jako enterogastronu, tato studie zkoumá účinky exendinu(9-39) na antropyloroduodenální a proximální motilitu žaludku během fyziologického jídla. Protože se předpokládá, že cholinergní dráhy se účastní inhibičních účinků GLP-1, kombinujeme antagonistu receptoru GLP-1 s muskarinergním antagonistou atropinem. Abychom zajistili srovnatelnou stimulaci GLP-1 za všech experimentálních podmínek, rozhodli jsme se perfundovat jídlo přímo do duodena.

Srovnání: U deseti zdravých dobrovolníků následuje interdigestivní období 70 minut s duodenální perfuzí smíšeného tekutého jídla (250 kcal). Čtyři dny a v náhodném pořadí exendin(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropin (5 µg•kg-1•h-1), exendin(9-39) + atropin popř. fyziologický roztok se podává intravenózní infuzí. Paralelně se hodnotí antropylor-duodenální perfuzní manometrie a fundická motilita (elektronický barostat). Izobarické distenze proximálního žaludku byly provedeny ke stanovení poddajnosti.