胃十二指腸の運動性に対する Exendin(9-39) の効果

食事後、腸で生成されるグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) やグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP) などのインクレチン ホルモンが循環系に放出されます。 2 つの主要なインクレチン ホルモンである GLP-1 と GIP は、グルコース恒常性の維持に関与する天然の内因性システムの一部です。 グルコース濃度が正常または上昇しているが、低濃度ではない場合、GLP-1 と GIP の両方が膵島ベータ細胞からのインスリン分泌を増加させます。 GLP-1 はまた、膵臓のα細胞からのグルカゴンの分泌を低下させ、胃内容排出を阻害することにより胃からの栄養素の送達を遅らせます。 これらの複合効果は耐糖能を改善し、糖尿病の治療におけるGLP-1類似体の治療可能性の理論的根拠を提供します。

合成 GLP-1 の主な胃腸作用は、胃十二指腸の阻害と幽門運動の刺激であり、その結果、胃内容排出が遅れ、血糖上昇が減少します。 食後の血糖値の変動は、A1C によって評価される血糖コントロールの重要な決定要因であることが実証されています。 さらに、新たな証拠は、糖尿病における一過性の食後高血糖と微小血管および大血管合併症との間に強い関連性を示している。 現在、胃内容排出の減速は、糖尿病患者の食後血糖を低下させるメカニズムと考えられています。 これは、新しい抗糖尿病薬インクレチノミメチカの薬力学的プロファイルの一部です。 対照的に、GLP-1 の急速な分解に関与する酵素ジペプチジルペプチダーゼ 4 (DPP-4) を阻害すると、血漿 GLP-1 は 2 倍増加しましたが、ヒトの胃排出には効果がありませんでした。 GLP-1 の効果に関する私たちの理解のほとんどは、合成 GLP-1 を使用した研究に基づいていますが、内因的に放出される GLP-1 についてはほとんど知られていません。

特異的な GLP-1 受容体アンタゴニスト exendin(9-39) を使用して、内因性 GLP-1 がヒトにおいてインクレチン ホルモンとして作用することを示すことができました。 さらに、十二指腸へのグルコース負荷時の十二指腸前方の阻害と幽門運動の刺激は、GLP-1 受容体アンタゴニストによって逆転されました。 エンテロガストロンとしてのGLP-1の効果をより完全に評価するために、本研究では、生理学的食事中の幽門十二指腸下部および近位胃の運動性に対するエキセンジン(9-39)の効果を調べる。 コリン作動性経路は GLP-1 の阻害作用に関与していると考えられているため、GLP-1 受容体アンタゴニストとムスカリン作動性アンタゴニストのアトロピンを組み合わせます。 すべての実験条件下で同等の GLP-1 刺激を確保するために、我々は食事を十二指腸に直接灌流することにしました。

比較: 10 人の健康なボランティアでは、消化間期の後に混合流動食 (250 kcal) の十二指腸灌流を 70 分間続けます。 4 日間、ランダムな順序で、エキセンディン(9-39) (300 pmol・kg-1・min-1)、アトロピン (5 μg・kg-1・h-1)、エキセンディン(9-39) + アトロピン、または生理食塩水が静脈内に注入されます。 幽門幽門十二指腸灌流圧測定と胃底運動性 (電子バロスタット) を並行して評価します。 近位胃の等圧膨張を実施してコンプライアンスを決定した。