- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT00468091
Effetti di Exendin (9-39) sulla motilità gastroduodenale
Regolazione della motilità gastrica antropiloro-duodenale e prossimale mediante GLP-1: coinvolgimento delle vie colinergiche
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Dopo un pasto, gli ormoni incretinici prodotti dall'intestino come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) vengono rilasciati nella circolazione. GLP-1 e GIP, i due ormoni incretinici dominanti, fanno parte di un sistema endogeno naturale coinvolto nel mantenimento dell'omeostasi del glucosio. In presenza di una concentrazione di glucosio normale o elevata, ma non bassa, sia il GLP-1 che il GIP aumentano la secrezione di insulina dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Il GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche e ritarda il rilascio di nutrienti dallo stomaco inibendo lo svuotamento gastrico. Questi effetti combinati migliorano la tolleranza al glucosio fornendo il razionale per un potenziale terapeutico degli analoghi del GLP-1 nel trattamento del diabete mellito.
Un'azione gastrointestinale dominante del GLP-1 sintetico è l'inibizione del gastroduodenale e la stimolazione della motilità pilorica, con conseguente ritardo dello svuotamento gastrico e diminuzione delle escursioni glicemiche. È stato dimostrato che le fluttuazioni glicemiche postprandiali sono un importante determinante del controllo glicemico come valutato dall'A1C. Inoltre, prove emergenti mostrano un forte legame tra iperglicemia postprandiale transitoria e complicanze microvascolari e macrovascolari nel diabete mellito. La decelerazione dello svuotamento gastrico è ora considerata un meccanismo per abbassare la glicemia postprandiale nei pazienti con diabete mellito. Fa parte del profilo farmacodinamico dei nuovi incretinomimetici antidiabetici. Al contrario, l'inibizione dell'enzima dipeptidilpeptidasi 4 (DPP-4), responsabile della rapida degradazione del GLP-1, non ha mostrato un effetto sullo svuotamento gastrico nell'uomo, sebbene il GLP-1 plasmatico fosse raddoppiato. La maggior parte della nostra comprensione degli effetti del GLP-1 si basa su studi che impiegano GLP-1 sintetico, mentre si sa solo poco sul GLP-1 rilasciato endogenamente.
Utilizzando lo specifico antagonista del recettore del GLP-1 exendin (9-39) siamo stati in grado di dimostrare che il GLP-1 endogeno agisce come un ormone incretinico nell'uomo. Inoltre, l'inibizione dell'antroduodenale e la stimolazione della motilità pilorica durante un carico di glucosio duodenale sono state invertite dall'antagonista del recettore del GLP-1. Al fine di valutare in modo più completo gli effetti del GLP-1 come enterogastrone, il presente studio esamina gli effetti dell'exendin(9-39) sulla motilità gastrica antropiloroduodenale e prossimale durante un pasto fisiologico. Poiché si ritiene che le vie colinergiche siano coinvolte nelle azioni inibitorie del GLP-1, combiniamo l'antagonista del recettore del GLP-1 con l'atropina, l'antagonista muscarinergico. Per garantire una stimolazione comparabile di GLP-1 in tutte le condizioni sperimentali, decidiamo di perfondere il pasto direttamente nel duodeno.
Confronti: in dieci volontari sani, un periodo interdigestivo è seguito da 70 minuti con perfusione duodenale di un pasto liquido misto (250 kcal). Per quattro giorni e in ordine casuale, exendin(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropina (5 µg•kg-1•h-1), exendin(9-39) + atropina o la soluzione salina viene infusa per via endovenosa. Parallelamente vengono valutate la manometria della perfusione antropiloro-duodenale e la motilità del fondo (barostato elettronico). Sono state eseguite distensioni isobariche dello stomaco prossimale determinando la compliance.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Munich, Germania, 81377
- Clinical Research unit, Dept. of Internal Medicine II - Großhadern, University of Munich
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Volontari sani di sesso maschile o femminile (in postmenopausa, chirurgicamente sterili o che utilizzano un metodo contraccettivo a doppia barriera).
- Età 18-65 anni
- Indice di massa corporea (BMI) < 30 kg/m2
- Deve avere una glicemia a digiuno inferiore a 100 mg/dl allo screening e in tutti i giorni dello studio
- In grado di fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio
- In grado di comunicare bene con l'investigatore e soddisfare i requisiti dello studio
Criteri di esclusione:
- Diabete mellito
- Trattamento con steroidi sistemici e ormone tiroideo
- Pazienti con una storia di chirurgia gastrointestinale, ad es. resezioni intestinali parziali, resezioni gastriche parziali, ecc.
- Partecipazione a qualsiasi indagine clinica entro 4 settimane prima della somministrazione o più a lungo se richiesto dalla normativa locale.
- Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro 8 settimane prima della somministrazione.
- Malattia significativa nelle due settimane precedenti la somministrazione.
- Storia medica passata di anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative o storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato.
- Storia di allergia ai farmaci clinicamente significativa; storia di allergia atopica (asma, orticaria, dermatite eczematosa). Una nota ipersensibilità al farmaco in studio o a farmaci simili al farmaco in studio.
- Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il soggetto in caso di partecipazione allo studio. L'investigatore dovrebbe essere guidato dall'evidenza di uno dei seguenti:
- storia di sindrome infiammatoria intestinale, gastrite, ulcere, sanguinamento gastrointestinale o rettale
- anamnesi di chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale
- anamnesi o evidenza clinica di danno pancreatico o pancreatite
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: salino-salino
soluzione salina IV + soluzione salina IV |
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Comparatore attivo: salino-exendin(9-39)ammide
soluzione salina IV + exendin(9-39)ammide IV |
|
Comparatore attivo: salino-atropina
soluzione salina IV + atropina IV |
|
Comparatore attivo: exendin(9-39)ammide-atropina
exendin(9-39)ammide IV + atropina IV |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Effetto di exendin(9-39) sulla motilità gastroduodenale Effetto di exendin(9-39) sulla motilità gastroduodenale con atropina simultanea
Lasso di tempo: entro il periodo di studio di 200 minuti
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entro il periodo di studio di 200 minuti
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Effetto dell'exendin (9-39) sui livelli di glucosio nel sangue e sulle immunoreattività plasmatiche di insulina, glucagone e polipeptide pancreatico
Lasso di tempo: entro il periodo di studio di 200 minuti
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entro il periodo di studio di 200 minuti
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Schirra J, Houck P, Wank U, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Effects of glucagon-like peptide-1(7-36)amide on antro-pyloro-duodenal motility in the interdigestive state and with duodenal lipid perfusion in humans. Gut. 2000 May;46(5):622-31. doi: 10.1136/gut.46.5.622.
- Schirra J, Wank U, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Effects of glucagon-like peptide-1(7-36)amide on motility and sensation of the proximal stomach in humans. Gut. 2002 Mar;50(3):341-8. doi: 10.1136/gut.50.3.341.
- Schirra J, Nicolaus M, Roggel R, Katschinski M, Storr M, Woerle HJ, Goke B. Endogenous glucagon-like peptide 1 controls endocrine pancreatic secretion and antro-pyloro-duodenal motility in humans. Gut. 2006 Feb;55(2):243-51. doi: 10.1136/gut.2004.059741. Epub 2005 Jun 28.
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Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antiaritmici
- Parasimpaticolitici
- Agenti autonomi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Antagonisti Muscarinici
- Antagonisti colinergici
- Agenti colinergici
- Adiuvanti, Anestesia
- Agenti broncodilatatori
- Agenti antiasmatici
- Agenti del sistema respiratorio
- Midriatici
- Atropina
Altri numeri di identificazione dello studio
- MATEX
- DFG Ar149/1-2
- DFG 527/5-2
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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