Effetti di Exendin (9-39) sulla motilità gastroduodenale

Dopo un pasto, gli ormoni incretinici prodotti dall'intestino come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) vengono rilasciati nella circolazione. GLP-1 e GIP, i due ormoni incretinici dominanti, fanno parte di un sistema endogeno naturale coinvolto nel mantenimento dell'omeostasi del glucosio. In presenza di una concentrazione di glucosio normale o elevata, ma non bassa, sia il GLP-1 che il GIP aumentano la secrezione di insulina dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Il GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche e ritarda il rilascio di nutrienti dallo stomaco inibendo lo svuotamento gastrico. Questi effetti combinati migliorano la tolleranza al glucosio fornendo il razionale per un potenziale terapeutico degli analoghi del GLP-1 nel trattamento del diabete mellito.

Un'azione gastrointestinale dominante del GLP-1 sintetico è l'inibizione del gastroduodenale e la stimolazione della motilità pilorica, con conseguente ritardo dello svuotamento gastrico e diminuzione delle escursioni glicemiche. È stato dimostrato che le fluttuazioni glicemiche postprandiali sono un importante determinante del controllo glicemico come valutato dall'A1C. Inoltre, prove emergenti mostrano un forte legame tra iperglicemia postprandiale transitoria e complicanze microvascolari e macrovascolari nel diabete mellito. La decelerazione dello svuotamento gastrico è ora considerata un meccanismo per abbassare la glicemia postprandiale nei pazienti con diabete mellito. Fa parte del profilo farmacodinamico dei nuovi incretinomimetici antidiabetici. Al contrario, l'inibizione dell'enzima dipeptidilpeptidasi 4 (DPP-4), responsabile della rapida degradazione del GLP-1, non ha mostrato un effetto sullo svuotamento gastrico nell'uomo, sebbene il GLP-1 plasmatico fosse raddoppiato. La maggior parte della nostra comprensione degli effetti del GLP-1 si basa su studi che impiegano GLP-1 sintetico, mentre si sa solo poco sul GLP-1 rilasciato endogenamente.

Utilizzando lo specifico antagonista del recettore del GLP-1 exendin (9-39) siamo stati in grado di dimostrare che il GLP-1 endogeno agisce come un ormone incretinico nell'uomo. Inoltre, l'inibizione dell'antroduodenale e la stimolazione della motilità pilorica durante un carico di glucosio duodenale sono state invertite dall'antagonista del recettore del GLP-1. Al fine di valutare in modo più completo gli effetti del GLP-1 come enterogastrone, il presente studio esamina gli effetti dell'exendin(9-39) sulla motilità gastrica antropiloroduodenale e prossimale durante un pasto fisiologico. Poiché si ritiene che le vie colinergiche siano coinvolte nelle azioni inibitorie del GLP-1, combiniamo l'antagonista del recettore del GLP-1 con l'atropina, l'antagonista muscarinergico. Per garantire una stimolazione comparabile di GLP-1 in tutte le condizioni sperimentali, decidiamo di perfondere il pasto direttamente nel duodeno.

Confronti: in dieci volontari sani, un periodo interdigestivo è seguito da 70 minuti con perfusione duodenale di un pasto liquido misto (250 kcal). Per quattro giorni e in ordine casuale, exendin(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropina (5 µg•kg-1•h-1), exendin(9-39) + atropina o la soluzione salina viene infusa per via endovenosa. Parallelamente vengono valutate la manometria della perfusione antropiloro-duodenale e la motilità del fondo (barostato elettronico). Sono state eseguite distensioni isobariche dello stomaco prossimale determinando la compliance.