Auswirkungen von Exendin(9-39) auf die gastroduodenale Motilität

Nach einer Mahlzeit werden im Darm produzierte Inkretinhormone wie Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) in den Kreislauf freigesetzt. GLP-1 und GIP, die beiden dominanten Inkretinhormone, sind Teil eines natürlichen endogenen Systems, das an der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Bei normaler oder erhöhter, aber nicht niedriger Glukosekonzentration erhöhen sowohl GLP-1 als auch GIP die Insulinsekretion aus den Betazellen der Pankreasinseln. GLP-1 senkt außerdem die Glucagonsekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und verzögert die Nährstoffabgabe aus dem Magen, indem es die Magenentleerung hemmt. Diese kombinierten Effekte verbessern die Glukosetoleranz und liefern die Begründung für ein therapeutisches Potenzial von GLP-1-Analoga bei der Behandlung von Diabetes mellitus.

Eine dominante gastrointestinale Wirkung von synthetischem GLP-1 ist die Hemmung der gastroduodenalen und Stimulierung der Pylorusmotilität, was zu einer Verzögerung der Magenentleerung und verringerten glykämischen Schwankungen führt. Es hat sich gezeigt, dass postprandiale Glukoseschwankungen ein wichtiger Faktor für die Blutzuckerkontrolle sind, gemessen anhand des HbA1C. Darüber hinaus zeigen neue Erkenntnisse einen starken Zusammenhang zwischen vorübergehender postprandialer Hyperglykämie und mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus. Die Verlangsamung der Magenentleerung wird heute als Mechanismus zur Senkung der postprandialen Glykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus angesehen. Es ist Teil des pharmakodynamischen Profils des neuen Antidiabetikums Incretinomimetica. Im Gegensatz dazu zeigte die Hemmung des Enzyms Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), das für den schnellen Abbau von GLP-1 verantwortlich ist, beim Menschen keine Wirkung auf die Magenentleerung, obwohl Plasma-GLP-1 um das Doppelte erhöht war. Der größte Teil unseres Verständnisses der Wirkung von GLP-1 basiert auf Studien mit synthetischem GLP-1, während über endogen freigesetztes GLP-1 nur wenig bekannt ist.

Mithilfe des spezifischen GLP-1-Rezeptorantagonisten Exendin(9-39) konnten wir zeigen, dass endogenes GLP-1 im Menschen als Inkretinhormon wirkt. Darüber hinaus wurde die Hemmung der antroduodenalen und die Stimulation der Pylorusmotilität während einer duodenalen Glukosebelastung durch den GLP-1-Rezeptorantagonisten umgekehrt. Um die Auswirkungen von GLP-1 als Enterogastron vollständiger zu bewerten, untersucht die vorliegende Studie die Auswirkungen von Exendin (9-39) auf die antropyloroduodenale und proximale Magenmotilität während einer physiologischen Mahlzeit. Da angenommen wird, dass cholinerge Signalwege an der Hemmwirkung von GLP-1 beteiligt sind, kombinieren wir den GLP-1-Rezeptorantagonisten mit dem muskarinergen Antagonisten Atropin. Um eine vergleichbare Stimulation von GLP-1 unter allen Versuchsbedingungen zu gewährleisten, entscheiden wir uns, die Mahlzeit direkt in den Zwölffingerdarm zu perfundieren.

Vergleiche: Bei zehn gesunden Probanden folgt auf eine interverdauende Phase eine 70-minütige duodenale Perfusion einer gemischten flüssigen Mahlzeit (250 kcal). An vier Tagen und in zufälliger Reihenfolge Exendin(9-39) (300 pmol·kg-1·min-1), Atropin (5 µg·kg-1·h-1), Exendin(9-39) + Atropin oder Kochsalzlösung wird intravenös infundiert. Antro-pyloro-duodenale Perfusionsmanometrie und Fundusmotilität (elektronischer Barostat) werden parallel beurteilt. Zur Bestimmung der Compliance wurden isobare Dehnungen des proximalen Magens durchgeführt.