Effekter av Exendin(9-39) på gastroduodenal motilitet

Etter et måltid frigjøres tarmproduserte inkretinhormoner som glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) til sirkulasjonen. GLP-1 og GIP, de to dominerende inkretinhormonene, er en del av et naturlig endogent system som er involvert i å opprettholde glukosehomeostase. I nærvær av normal eller forhøyet, men ikke lav, glukosekonsentrasjon, øker både GLP-1 og GIP insulinsekresjonen fra beta-celler i pankreasøyene. GLP-1 senker også glukagonsekresjon fra alfa-celler i bukspyttkjertelen og forsinker tilførsel av næringsstoffer fra magen ved å hemme magetømming. Disse kombinerte effektene forbedrer glukosetoleransen og gir begrunnelsen for et terapeutisk potensial for GLP-1-analoger i behandlingen av diabetes mellitus.

En dominerende gastrointestinal virkning av syntetisk GLP-1 er hemming av gastroduodenal og stimulering av pylorusmotilitet, noe som resulterer i en forsinkelse av gastrisk tømming og i reduserte glykemiske ekskursjoner. Postprandiale glukosesvingninger har vist seg å være en viktig determinant for glykemisk kontroll vurdert av A1C. Videre viser nye bevis en sterk sammenheng mellom forbigående postprandial hyperglykemi og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner ved diabetes mellitus. Deceleration av gastrisk tømming anses nå som en mekanisme for å senke postprandial glykemi hos pasienter med diabetes mellitus. Det er en del av den farmakodynamiske profilen til nye antidiabetiske incretinomimetica. I motsetning til dette klarte ikke hemming av enzymet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) som er ansvarlig for den raske nedbrytningen av GLP-1 å vise en effekt på gastrisk tømming hos mennesker, selv om plasma-GLP-1 ble doblet. Det meste av vår forståelse av effektene av GLP-1 er basert på studier som bruker syntetisk GLP-1, mens bare lite er kjent om endogent frigjort GLP-1.

Ved å bruke den spesifikke GLP-1-reseptorantagonisten exendin(9-39) var vi i stand til å vise at endogent GLP-1 virker som et inkretinhormon hos mennesker. Videre ble inhiberingen av antroduodenal og stimulering av pylorisk motilitet under en duodenal glukosebelastning reversert av GLP-1-reseptorantagonisten. For mer fullstendig å evaluere effekten av GLP-1 som et enterogastron, undersøker denne studien effekten av exendin(9-39) på antropyloroduodenal og proksimal gastrisk motilitet under et fysiologisk måltid. Siden kolinerge veier antas å være involvert i hemmende virkninger av GLP-1, kombinerer vi GLP-1-reseptorantagonisten med den muskarinerge antagonisten atropin. For å sikre en sammenlignbar stimulering av GLP-1 under alle eksperimentelle forhold bestemmer vi oss for å perfusere måltidet direkte inn i tolvfingertarmen.

Sammenligninger: Hos ti friske frivillige følges en interfordøyelsesperiode av 70 minutter med duodenal perfusjon av et blandet flytende måltid (250 kcal). På fire dager og i tilfeldig rekkefølge, exendin(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropin (5 µg•kg-1•h-1), exendin(9-39) + atropin eller saltvann infunderes intravenøst. Antropyloro-duodenal perfusjonsmanometri og fundisk motilitet (elektronisk barostat) vurderes parallelt. Isobariske distensjoner av den proksimale magen ble utført for å bestemme compliance.