Virkninger af Exendin(9-39) på gastroduodenal motilitet

Efter et måltid frigives tarm-producerede inkretinhormoner såsom glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP) til kredsløbet. GLP-1 og GIP, de to dominerende inkretinhormoner, er en del af et naturligt endogent system, der er involveret i at opretholde glucosehomeostase. Ved tilstedeværelse af normal eller forhøjet, men ikke lav, glucosekoncentration øger både GLP-1 og GIP insulinsekretion fra pancreas-ø-beta-celler. GLP-1 sænker også glukagonsekretion fra alfa-celler i bugspytkirtlen og forsinker tilførsel af næringsstoffer fra maven ved at hæmme mavetømning. Disse kombinerede effekter forbedrer glukosetolerancen, hvilket giver begrundelsen for et terapeutisk potentiale af GLP-1-analoger i behandlingen af ​​diabetes mellitus.

En dominerende gastrointestinal virkning af syntetisk GLP-1 er hæmning af gastroduodenal og stimulering af pylorus-motilitet, hvilket resulterer i en forsinkelse af gastrisk tømning og i nedsatte glykæmiske ekskursioner. Postprandiale glukosesvingninger har vist sig at være en vigtig determinant for glykæmisk kontrol som vurderet af A1C. Desuden viser nye beviser en stærk sammenhæng mellem forbigående postprandial hyperglykæmi og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer i diabetes mellitus. Deceleration af gastrisk tømning betragtes nu som en mekanisme til at sænke postprandial glykæmi hos patienter med diabetes mellitus. Det er en del af den farmakodynamiske profil af nye antidiabetiske incretinomimetica. I modsætning hertil viste inhibering af enzymet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), som er ansvarlig for den hurtige nedbrydning af GLP-1, ingen effekt på gastrisk tømning hos mennesker, selvom plasma-GLP-1 var fordoblet. Det meste af vores forståelse af virkningerne af GLP-1 er baseret på undersøgelser, der anvender syntetisk GLP-1, hvorimod kun lidt er kendt om endogent frigivet GLP-1.

Ved at bruge den specifikke GLP-1-receptorantagonist exendin(9-39) var vi i stand til at vise, at endogent GLP-1 virker som et inkretinhormon hos mennesker. Desuden blev inhiberingen af ​​antroduodenal og stimuleringen af ​​pylorus-motilitet under en duodenal glucosebelastning reverseret af GLP-1-receptorantagonisten. For mere fuldstændigt at evaluere virkningerne af GLP-1 som en enterogastron, undersøger nærværende undersøgelse virkningerne af exendin(9-39) på antropyloroduodenal og proksimal gastrisk motilitet under et fysiologisk måltid. Da kolinerge veje menes at være involveret i inhiberende virkninger af GLP-1, kombinerer vi GLP-1-receptorantagonisten med den muskarinerge antagonist atropin. For at sikre en sammenlignelig stimulering af GLP-1 under alle eksperimentelle forhold beslutter vi at perfundere måltidet direkte i duodenum.

Sammenligninger: Hos ti raske frivillige efterfølges en interfordøjelsesperiode af 70 minutter med duodenal perfusion af et blandet flydende måltid (250 kcal). På fire dage og i tilfældig rækkefølge, exendin(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropin (5 µg•kg-1•h-1), exendin(9-39) + atropin eller saltvand infunderes intravenøst. Antropyloro-duodenal perfusionsmanometri og fundisk motilitet (elektronisk barostat) vurderes parallelt. Isobariske udspilninger af den proksimale mave blev udført for at bestemme compliance.