Efeitos da Exendina(9-39) na Motilidade Gastroduodenal

Após uma refeição, os hormônios incretina produzidos pelo intestino, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados na circulação. GLP-1 e GIP, os dois hormônios incretina dominantes, fazem parte de um sistema endógeno natural envolvido na manutenção da homeostase da glicose. Na presença de concentração de glicose normal ou elevada, mas não baixa, tanto o GLP-1 quanto o GIP aumentam a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas e retarda a entrega de nutrientes do estômago ao inibir o esvaziamento gástrico. Esses efeitos combinados melhoram a tolerância à glicose, fornecendo a justificativa para um potencial terapêutico dos análogos do GLP-1 no tratamento do diabetes mellitus.

Uma ação gastrointestinal dominante do GLP-1 sintético é a inibição do gastroduodenal e a estimulação da motilidade pilórica, resultando em retardo do esvaziamento gástrico e diminuição das excursões glicêmicas. As flutuações pós-prandiais da glicose demonstraram ser um importante determinante do controle glicêmico, conforme avaliado pela A1C. Além disso, evidências emergentes mostram uma forte ligação entre hiperglicemia pós-prandial transitória e complicações microvasculares e macrovasculares no diabetes mellitus. A desaceleração do esvaziamento gástrico é agora considerada um mecanismo para diminuir a glicemia pós-prandial em pacientes com diabetes mellitus. Faz parte do perfil farmacodinâmico do novo antidiabético incretinomimético. Em contraste, a inibição da enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), que é responsável pela rápida degradação do GLP-1, falhou em mostrar um efeito no esvaziamento gástrico em humanos, embora o GLP-1 plasmático tenha aumentado em duas vezes. A maior parte de nossa compreensão dos efeitos do GLP-1 é baseada em estudos que empregam GLP-1 sintético, enquanto pouco se sabe sobre o GLP-1 liberado endogenamente.

Usando o antagonista específico do receptor de GLP-1, exendina(9-39), fomos capazes de mostrar que o GLP-1 endógeno atua como um hormônio incretina em humanos. Além disso, a inibição do antroduodenal e a estimulação da motilidade pilórica durante uma carga de glicose duodenal foram revertidas pelo antagonista do receptor GLP-1. A fim de avaliar mais completamente os efeitos do GLP-1 como enterorogastrona, o presente estudo examina os efeitos da exendina (9-39) na motilidade antropiloroduodenal e gástrica proximal durante uma refeição fisiológica. Como se acredita que as vias colinérgicas estejam envolvidas nas ações inibitórias do GLP-1, combinamos o antagonista do receptor de GLP-1 com o antagonista muscarinérgico atropina. Para garantir uma estimulação comparável de GLP-1 em todas as condições experimentais, decidimos perfundir a refeição diretamente no duodeno.

Comparações: Em dez voluntários saudáveis, um período interdigestivo é seguido por 70 min com perfusão duodenal de uma refeição líquida mista (250 kcal). Em quatro dias e em ordem aleatória, exendina(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropina (5 µg•kg-1•h-1), exendina(9-39) + atropina ou soro fisiológico são infundidos por via intravenosa. A manometria de perfusão antropiloroduodenal e a motilidade fúndica (barostato eletrônico) são avaliadas em paralelo. Distensões isobáricas do estômago proximal foram realizadas determinando a complacência.