Eksendiinin (9-39) vaikutukset mahalaukun pohjukaissuolen motiliteettiin

Aterian jälkeen suoliston tuottamia inkretiinihormoneja, kuten glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) ja glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP), vapautuu verenkiertoon. GLP-1 ja GIP, kaksi hallitsevaa inkretiinihormonia, ovat osa luonnollista endogeenistä järjestelmää, jotka osallistuvat glukoosin homeostaasin ylläpitämiseen. Normaalin tai kohonneen, mutta ei alhaisen glukoosipitoisuuden läsnä ollessa sekä GLP-1 että GIP lisäävät insuliinin eritystä haiman saarekeen beetasoluista. GLP-1 myös vähentää glukagonin eritystä haiman alfa-soluista ja viivästyttää ravinteiden toimitusta mahalaukusta estämällä mahalaukun tyhjenemistä. Nämä yhdistetyt vaikutukset parantavat glukoosinsietokykyä ja tarjoavat perusteeksi GLP-1-analogien terapeuttiselle potentiaalille diabetes mellituksen hoidossa.

Synteettisen GLP-1:n hallitseva vaikutus maha-suolikanavaan on maha-pohjukaissuolen toiminnan estäminen ja pylorisen motiliteettien stimulointi, mikä johtaa mahalaukun tyhjenemisen viivästymiseen ja glykeemisten kiertokulkujen vähenemiseen. Aterian jälkeisten glukoosin vaihteluiden on osoitettu olevan tärkeä glykeemisen kontrollin määräävä tekijä A1C:n arvioituna. Lisäksi uusi näyttö osoittaa vahvan yhteyden ohimenevän aterian jälkeisen hyperglykemian ja diabeteksen mikrovaskulaaristen ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden välillä. Mahalaukun tyhjentymisen hidastumista pidetään nykyään mekanismina aterian jälkeisen glykemian alentamiseksi diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Se on osa uuden antidiabeettisen inkretinomimeetin farmakodynaamista profiilia. Sitä vastoin GLP-1:n nopeasta hajoamisesta vastaavan dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) esto ei osoittanut vaikutusta mahalaukun tyhjenemiseen ihmisellä, vaikka plasman GLP-1 lisääntyi kaksinkertaiseksi. Suurin osa ymmärryksestämme GLP-1:n vaikutuksista perustuu tutkimuksiin, joissa käytetään synteettistä GLP-1:tä, kun taas endogeenisesti vapautuvasta GLP-1:stä tiedetään vain vähän.

Spesifistä GLP-1-reseptorin antagonistia eksendiiniä (9-39) käyttämällä pystyimme osoittamaan, että endogeeninen GLP-1 toimii ihmisellä inkretiinihormonina. Lisäksi GLP-1-reseptorin antagonisti kumosi pohjukaissuolen eston ja pylorisen motiliteetin stimuloinnin pohjukaissuolen glukoosikuormituksen aikana. Jotta GLP-1:n vaikutukset enterogastronina voitaisiin arvioida täydellisemmin, tässä tutkimuksessa tarkastellaan eksendiinin (9-39) vaikutuksia antropyloroduodenaaliseen ja proksimaaliseen mahalaukun motiliteettiin fysiologisen aterian aikana. Koska kolinergisten reittien uskotaan osallistuvan GLP-1:n inhiboiviin vaikutuksiin, yhdistämme GLP-1-reseptorin antagonistin muskarinergisen antagonistin atropiinin kanssa. GLP-1:n vertailukelpoisen stimulaation varmistamiseksi kaikissa koeolosuhteissa päätämme perfusoida aterian suoraan pohjukaissuoleen.

Vertailut: Kymmenellä terveellä vapaaehtoisella ruuanvälistä jaksoa seuraa 70 minuuttia nestemäisen seka-ateria (250 kcal) pohjukaissuolen perfuusiolla. Neljänä päivänä ja satunnaisessa järjestyksessä eksendiini(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropiini (5 µg•kg-1•h-1), eksendiini(9-39) + atropiini tai suolaliuosta infusoidaan suonensisäisesti. Antro-pyloro-pohjukaissuolen perfuusiomanometria ja fundic motiliteetti (elektroninen barostaatti) arvioidaan rinnakkain. Proksimaalisen mahalaukun isobaariset venytykset suoritettiin mukautumisen määrittämiseksi.