Efectos de la exendina (9-39) sobre la motilidad gastroduodenal

Después de una comida, las hormonas incretinas producidas en el intestino, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), se liberan en la circulación. GLP-1 y GIP, las dos hormonas incretinas dominantes, son parte de un sistema endógeno natural involucrado en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. En presencia de una concentración de glucosa normal o elevada, pero no baja, tanto el GLP-1 como el GIP aumentan la secreción de insulina de las células beta de los islotes pancreáticos. GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas y retrasa la entrega de nutrientes desde el estómago al inhibir el vaciamiento gástrico. Estos efectos combinados mejoran la tolerancia a la glucosa proporcionando la base para un potencial terapéutico de los análogos de GLP-1 en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Una acción gastrointestinal dominante del GLP-1 sintético es la inhibición de la motilidad gastroduodenal y la estimulación de la pilórica, lo que da como resultado un retraso del vaciamiento gástrico y una disminución de las excursiones glucémicas. Se ha demostrado que las fluctuaciones de glucosa posprandiales son un determinante importante del control glucémico según lo evaluado por A1C. Además, la evidencia emergente muestra un fuerte vínculo entre la hiperglucemia posprandial transitoria y las complicaciones microvasculares y macrovasculares en la diabetes mellitus. La desaceleración del vaciado gástrico ahora se considera un mecanismo para disminuir la glucemia posprandial en pacientes con diabetes mellitus. Forma parte del perfil farmacodinámico de los nuevos antidiabéticos incretinomiméticos. Por el contrario, la inhibición de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que es responsable de la rápida degradación de GLP-1, no mostró un efecto sobre el vaciado gástrico en humanos, aunque el GLP-1 plasmático se duplicó. La mayor parte de nuestra comprensión de los efectos del GLP-1 se basa en estudios que emplean GLP-1 sintético, mientras que se sabe poco sobre el GLP-1 liberado endógenamente.

Usando el antagonista específico del receptor de GLP-1, exendina (9-39), pudimos demostrar que el GLP-1 endógeno actúa como una hormona incretina en humanos. Además, la inhibición de antroduodenal y la estimulación de la motilidad pilórica durante una carga de glucosa duodenal fueron revertidas por el antagonista del receptor GLP-1. Con el fin de evaluar más completamente los efectos del GLP-1 como enterogastrona, el presente estudio examina los efectos de la exendina (9-39) sobre la motilidad antropiloroduodenal y gástrica proximal durante una comida fisiológica. Dado que se cree que las vías colinérgicas están implicadas en las acciones inhibitorias de GLP-1, combinamos el antagonista del receptor de GLP-1 con el antagonista muscarinérgico atropina. Para asegurar una estimulación comparable de GLP-1 en todas las condiciones experimentales, decidimos perfundir la comida directamente en el duodeno.

Comparaciones: en diez voluntarios sanos, un período interdigestivo es seguido por 70 min con perfusión duodenal de una comida líquida mixta (250 kcal). En cuatro días y en orden aleatorio, exendina(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropina (5 µg•kg-1•h-1), exendina(9-39) + atropina o solución salina se infunden por vía intravenosa. La manometría de perfusión antropíloro-duodenal y la motilidad fúndica (barostato electrónico) se evalúan en paralelo. Se realizaron distensiones isobáricas del estómago proximal determinando la distensibilidad.