Wpływ eksendyny (9-39) na motorykę żołądka i dwunastnicy

Po posiłku hormony inkretynowe wytwarzane w jelitach, takie jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP) są uwalniane do krążenia. GLP-1 i GIP, dwa dominujące hormony inkretynowe, są częścią naturalnego układu endogennego zaangażowanego w utrzymanie homeostazy glukozy. W obecności prawidłowego lub podwyższonego, ale nie niskiego stężenia glukozy, zarówno GLP-1, jak i GIP zwiększają wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych. GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki i opóźnia dostarczanie składników odżywczych z żołądka poprzez hamowanie opróżniania żołądka. Te połączone efekty poprawiają tolerancję glukozy, dostarczając uzasadnienia dla terapeutycznego potencjału analogów GLP-1 w leczeniu cukrzycy.

Dominującym działaniem syntetycznego GLP-1 na przewód pokarmowy jest hamowanie czynności żołądka i dwunastnicy oraz stymulacja ruchliwości odźwiernika, co skutkuje opóźnieniem opróżniania żołądka i zmniejszeniem skoków glikemii. Wykazano, że poposiłkowe fluktuacje glukozy są ważnym wyznacznikiem kontroli glikemii ocenianej na podstawie HbA1C. Co więcej, pojawiające się dowody wskazują na silny związek między przejściową hiperglikemią poposiłkową a powikłaniami mikronaczyniowymi i makronaczyniowymi w cukrzycy. Spowolnienie opróżniania żołądka jest obecnie uważane za mechanizm obniżania glikemii poposiłkowej u pacjentów z cukrzycą. Wpisuje się w profil farmakodynamiczny nowych leków przeciwcukrzycowych typu incretinomimetica. W przeciwieństwie do tego, hamowanie enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), który jest odpowiedzialny za szybką degradację GLP-1, nie wykazało wpływu na opróżnianie żołądka u ludzi, chociaż poziom GLP-1 w osoczu wzrósł dwukrotnie. Większość naszego zrozumienia efektów GLP-1 opiera się na badaniach wykorzystujących syntetyczny GLP-1, podczas gdy niewiele wiadomo o endogennie uwalnianym GLP-1.

Używając specyficznego antagonisty receptora GLP-1, eksendyny (9-39), byliśmy w stanie wykazać, że endogenny GLP-1 działa jako hormon inkretynowy u ludzi. Co więcej, hamowanie antrodwunastnicy i stymulacja ruchliwości odźwiernika podczas obciążenia dwunastnicy glukozą zostało odwrócone przez antagonistę receptora GLP-1. W celu pełniejszej oceny wpływu GLP-1 jako enterogastronu, niniejsze badanie bada wpływ eksendyny (9-39) na motorykę antropyloroduodenal i bliższej części żołądka podczas fizjologicznego posiłku. Ponieważ uważa się, że szlaki cholinergiczne biorą udział w hamującym działaniu GLP-1, łączymy antagonistę receptora GLP-1 z antagonistą muskarynowym, atropiną. Aby zapewnić porównywalną stymulację GLP-1 we wszystkich warunkach doświadczalnych, zdecydowaliśmy się na perfuzję posiłku bezpośrednio do dwunastnicy.

Porównania: U dziesięciu zdrowych ochotników po okresie między trawiennym następuje 70 min perfuzji dwunastnicy zmieszanego płynnego posiłku (250 kcal). Przez cztery dni w losowej kolejności eksendyna(9-39) (300 pmol•kg-1•min-1), atropina (5 µg•kg-1•h-1), eksendyna(9-39) + atropina lub sól fizjologiczną podaje się dożylnie. Równolegle ocenia się manometrię perfuzji antropo-odźwiernikowo-dwunastniczej i motorykę dna (elektroniczny barostat). Wykonano rozdęcie izobaryczne bliższej części żołądka w celu określenia podatności.