Studie k vyhodnocení účinků GW856553 na endoteliální funkci/vaskulární komplianci u subjektů s dyslipidémií.

Kritéria pro zařazení:

• Zdraví dospělí muži a ženy ve věku od 18 do 75 let včetně.

• Aby byly způsobilé, ženy musí mít negativní těhotenský test (tj. β-hCG v moči nebo séru (pro ženy) a musí mít:

  • nedětský potenciál (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět). To zahrnuje všechny ženy, které jsou po menopauze.

NEBO

• v plodném věku a souhlasí s tím, že se zaváže k jedné z protokolem schválených metod antikoncepce.

  • Tělesná hmotnost > 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 32 kg/m2
  • Subjekty s vysokými hladinami LDLc podle kritérií NCEP ATPIII: hladina LDLc nalačno > 4,1 mmol/l (160 mg/dl), včetně. Hladina TG nalačno by měla být < 4,5 mmol/l (400 mg/dl)
  • Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie
  • Předmět je schopen porozumět a dodržovat protokolární požadavky, instrukce a protokolem stanovená omezení.

Následující kritéria musí platit pouze pro subjekty podstupující FDG-PET/CT a MRI

• Všichni diabetici budou vyloučeni ze skenovací dílčí studie zahrnující MRI a FDGPET/CT.
• Budou vyloučeni subjekty, které se dříve účastnily výzkumu a/nebo lékařského protokolu zahrnujícího nukleární medicínu, PET nebo radiologická vyšetření s významnou radiační zátěží (významná radiační zátěž je definována jako ICRP kategorie IIb nebo vyšší: Ne více než 10 mSv efektivní radiační dávka kromě přirozeného záření na pozadí, v předchozích 3 letech včetně dávky z této studie). Vzhledem k plánovanému podání 10 mSv v této studii budou vyloučeni všichni jedinci, kteří byli vystaveni ionizujícímu záření nad úroveň pozadí, například v důsledku své práce se zářením jako pracovníci kategorie A (klasifikovaní)
• Dospělí muži a ženy ve věku 50 až 75 let včetně.
• Ženy musí mít potenciál neplodit děti [tj. buď postmenopauzální nebo dokumentovaná hysterektomie – podvázání vejcovodů není dostatečné]. Aby byly způsobilé, ženy musí mít negativní těhotenský test (tj. test beta hCG v séru) a mít potenciál neplodit děti (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět). To zahrnuje všechny ženy, které jsou po menopauze. Všichni diabetici budou vyloučeni ze skenovací dílčí studie zahrnující MRI a FDG-PET/CT.
• Kontraindikace vyšetření magnetickou rezonancí (podle hodnocení místního bezpečnostního dotazníku pro magnetickou rezonanci), která mimo jiné zahrnuje:
• klipy intrakraniálního aneuryzmatu (kromě Sugita) s vhodnou operativní konformací,
• Historie intraorbitálních kovových fragmentů, které nebyly odstraněny MD,
• Kardiostimulátory a srdeční chlopně nekompatibilní s MR,
• Implantáty vnitřního ucha,
• Anamnéza klaustrofobie u MR.
• Není schopen pohodlně ležet na lůžku v PET kameře s hlavou v zorném poli po dobu alespoň 60 minut podle fyzikálního vyšetření a anamnézy (např. bolesti zad, artritida).

Následující kritéria platí pouze pro zdravé kontrolní subjekty

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

• Zdravý dospělý muž ve věku 18 až 75 let včetně.
• Tělesná hmotnost > 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 32 kg/m2
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie
• Předmět je schopen porozumět a dodržovat protokolární požadavky, instrukce a protokolem stanovená omezení.
• Krevní tlak by měl být <=140 mmHg systolický a/nebo <=90mmHg diastolický)
• Subjekty s LDLc, < 2,6 mmol/l (100 mg/dl). Hladina TG nalačno by měla být <1,7 mmol/l (150 mg/dl); HDLc > 1,0 mmol/l (40 mg/dl)
• Nekuřáci

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza symptomatického onemocnění koronárních tepen, mrtvice nebo jiného známého aterosklerotického onemocnění.
• Subjekty, které jsou současnými kuřáky a potřebují cigaretu do 30 minut poté, co se ráno probudí, nebo nemohou abstinovat od kouření po dobu přibližně 5 hodin.
• Anamnéza chronické virové hepatitidy (včetně přítomnosti povrchového antigenu hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C) nebo jiných chronických jaterních poruch.
• Anamnéza zvýšených jaterních testů (ALT, AST) v důsledku akutních nebo chronických jaterních onemocnění, nad horní hranici normy za posledních 6 měsíců a/nebo jaterních testů (bilirubin, ALT, AST) nad horní hranicí normy při Promítání.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <50 ml/min při screeningu nebo anamnéza transplantace ledviny nebo kontrastní nefropatie v anamnéze.
• Současná nedostatečně kontrolovaná hypertenze (krevní tlak >180 mmHg systolický a/nebo >100 mmHg diastolický) nebo jakýkoli subjekt, který prodělal upravený režim antihypertenzní medikace během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku, nebo jakýkoli subjekt, který pravděpodobně zahájí léčbu léku na hypertenzi
• Současný špatně kontrolovaný diabetes mellitus, definovaný jako HbA1c >10 % při screeningu.
• Srdeční selhání v anamnéze definované jako NYHA třída II – IV nebo osoby se známou těžkou dysfunkcí LK (EF<30 %) bez ohledu na stav příznaků
• Anamnéza malignity během posledních 5 let, jiná než nemelanomová rakovina kůže.
• Současný život ohrožující stav jiný než vaskulární onemocnění (např. velmi závažné chronické onemocnění dýchacích cest, HIV pozitivní, život ohrožující arytmie), které mohou subjektu bránit v dokončení studie.
• Zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 6 měsíců.
• Předchozí expozice GW856553.
• Použití zkoumaného zařízení nebo zkoušeného léčiva během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.
• Subjekty, které zahájí nebo pravděpodobně zahájí léčbu perorálními intranazálními nebo topickými kortikosteroidy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) (jinými než aspirin), agonisty PPARy (např. rosiglitazon), sulfonylmočoviny, inzulín, fibráty, niacin, ACEI, ARB, nitráty, HRT atd. od screeningu do ukončení studie.
• Jakékoli nestabilní dávkování probíhajících léčebných režimů (jak je uvedeno výše (č. 14)) v průběhu studie studie.
• Jakýkoli subjekt, u kterého je pravděpodobné, že zahájí léčbu statiny od screeningu do poslední následné návštěvy. Jakýkoli subjekt, který je v současné době léčen statiny, musí být schopen vymývání ze statinu po dobu 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt má tři měsíce předchozí anamnézu pravidelné konzumace alkoholu přesahující průměrný týdenní příjem > 28 jednotek (nebo průměrný denní příjem větší než 3 jednotky) u mužů nebo průměrný týdenní příjem > 21 jednotek (nebo průměrný denní příjem příjem větší než 2 jednotky) u žen nebo pozitivní dechový test na alkohol při screeningové návštěvě
• Pozitivní močový test na návykové látky (nesouvisející se známými léky, které subjekt užívá, tj. kodein pro zvládání bolesti) nebo alkohol při screeningu nebo před podáním studijního léku.
• Jakýkoli jiný subjekt, kterého zkoušející považuje za nevhodný pro studii (např. kvůli buď zdravotním důvodům, laboratorním abnormalitám, očekávanému nesouladu studijní medikace nebo neochotě subjektu dodržovat všechny studijní postupy související se studií).
• Subjekty s revmatoidní artritidou, poruchami pojivové tkáně a dalšími stavy, o kterých je známo, že jsou spojeny s chronickým zánětem (např. zánětlivé onemocnění střev).
• Subjekty s chronickými infekcemi, jako je zánět dásní, periodontitida, prostatitida, gastritida a infekce močových cest, nebo jakékoli aktivní onemocnění, včetně aktivní tuberkulózy nebo aktivní tuberkulózy v anamnéze.
• Subjekty s jakoukoli akutní infekcí, příznaky připomínajícími sinusitidu nebo významným traumatem (popáleniny, zlomeniny).
• Subjekty, které darovaly více než 500 ml krve během 56 dnů před podáním studijního léku.
• Anamnéza myopatie nebo rhabdomyolýzy.
• QTc interval >450 msec
• Neochota mužských subjektů zdržet se pohlavního styku s těhotnými nebo kojícími ženami; nebo neochota subjektu používat antikoncepční metody definované v protokolu od doby první dávky studovaného léčiva do 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léčiva.
• Těhotné nebo kojící ženy