Studio per valutare gli effetti di GW856553 sulla funzione endoteliale/compliance vascolare nei soggetti con dislipidemia.

Criterio di inclusione:

• Adulti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi.

• Per essere ammissibili, i soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo (es. Urina o siero β-hCG (per le femmine) ed essere di:

  • potenziale non fertile (es. fisiologicamente incapace di rimanere incinta). Ciò include qualsiasi donna in post-menopausa.

O

• potenziale fertile e accetta di impegnarsi in uno dei metodi contraccettivi approvati dal protocollo.

  • Peso corporeo > 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m2
  • Soggetti con livelli elevati di LDLc, secondo i criteri NCEP ATPIII: livello di LDLc a digiuno > 4,1 mmol/L (160 mg/dL), inclusi. Il livello di trigliceridi a digiuno dovrebbe essere < 4,5mmol/L (400 mg/dL)
  • Un consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio
  • Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo.

I seguenti criteri devono valere solo per i soggetti sottoposti a FDG-PET/TC e RM

• Tutti i diabetici saranno esclusi dal sottostudio di scansione che coinvolge MRI e FDGPET/TC.
• Saranno esclusi i soggetti che hanno precedentemente partecipato a una ricerca e/o a un protocollo medico che coinvolge medicina nucleare, PET o indagini radiologiche con carico di radiazioni significativo (un carico di radiazioni significativo è definito come categoria ICRP IIb o superiore: non più di 10 mSv di dose efficace di radiazioni oltre alla radiazione di fondo naturale, nei 3 anni precedenti inclusa la dose di questo studio). Data la somministrazione pianificata di 10 mSv in questo studio, tutti i soggetti che sono stati esposti a radiazioni ionizzanti al di sopra dei livelli di fondo, ad esempio a seguito del loro lavoro con radiazioni come lavoratori di categoria A (classificati), saranno esclusi
• Maschi e femmine adulti di età compresa tra i 50 e i 75 anni compresi.
• Le donne devono essere in età non fertile [cioè isterectomia postmenopausale o documentata - la legatura delle tube non è sufficiente]. Per essere ammissibili, i soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo (es. beta hCG sierico) ed essere in età fertile (es. fisiologicamente incapace di rimanere incinta). Ciò include qualsiasi donna in post-menopausa. Tutti i diabetici saranno esclusi dal sottostudio di scansione che coinvolge MRI e FDG-PET/TC.
• Controindicazione alla scansione MRI (come valutato dal questionario locale sulla sicurezza MRI) che include ma non limitato a:
• Clip per aneurisma intracranico (eccetto Sugita) con un'appropriata conformazione operativa,
• Anamnesi di frammenti metallici intraorbitali che non sono stati rimossi da un medico,
• Pacemaker e valvole cardiache non compatibili con RM,
• Protesi dell'orecchio interno,
• Storia della claustrofobia in MR.
• Non è in grado di stare comodamente sdraiato su un letto all'interno di una telecamera PET con la testa nel campo visivo per almeno 60 minuti, come valutato dall'esame fisico e dall'anamnesi (ad es. mal di schiena, artrite).

I seguenti criteri si applicano solo ai soggetti di controllo sani

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Maschio adulto sano di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi.
• Peso corporeo > 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m2
• Un consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo.
• La pressione arteriosa deve essere <=140 mmHg sistolica e/o <=90 mmHg diastolica)
• Soggetti con LDLc, < 2,6 mmol/L (100 mg/dL). Il livello di TG a digiuno dovrebbe essere <1,7mmol/L (150mg/dL); HDLc > 1,0 mmol/L (40 mg/dL)
• Non fumatori

Criteri di esclusione:

• Storia di malattia coronarica sintomatica, ictus o altra malattia aterosclerotica nota.
• Soggetti che sono fumatori attuali e necessitano di una sigaretta entro 30 minuti dal risveglio mattutino o non possono astenersi dal fumare per circa 5 ore.
• Storia di epatite virale cronica (inclusa la presenza di antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo dell'epatite C) o altri disturbi epatici cronici.
• Anamnesi di aumento dei test di funzionalità epatica (ALT, AST) dovuto a condizioni epatiche acute o croniche, sopra il limite superiore della norma negli ultimi 6 mesi e/o test di funzionalità epatica (bilirubina, ALT, AST) sopra il limite superiore della norma a Selezione.
• Compromissione renale con clearance della creatinina <50 ml/min allo screening, o anamnesi di trapianto renale o anamnesi di nefropatia da mezzo di contrasto.
• Ipertensione corrente non adeguatamente controllata (pressione sanguigna >180 mmHg sistolica e/o >100 mmHg diastolica) o qualsiasi soggetto che abbia sperimentato un regime modificato di farmaci antipertensivi entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o qualsiasi soggetto che potrebbe iniziare il trattamento di un farmaco ipertensivo
• Diabete mellito attualmente scarsamente controllato, definito come HbA1c >10% allo Screening.
• Anamnesi di insufficienza cardiaca definita come classe NYHA II - IV o con disfunzione ventricolare sinistra nota (FE<30%) indipendentemente dallo stato sintomatico
• Storia di malignità negli ultimi 5 anni, diversa dal cancro della pelle non melanoma.
• Attuale condizione di pericolo di vita diversa dalle malattie vascolari (ad esempio, malattia cronica delle vie aeree molto grave, sieropositività all'HIV, aritmie pericolose per la vita) che possono impedire a un soggetto di completare lo studio.
• Abuso di alcol o droghe negli ultimi 6 mesi.
• Precedente esposizione a GW856553.
• Uso di un dispositivo sperimentale o di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti che inizieranno o che probabilmente inizieranno il trattamento con corticosteroidi orali intranasali o topici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (diversi dall'aspirina), agonisti PPARγ (ad es. rosiglitazone), sulfoniluree, insulina, fibrati, niacina, ACEI, sartani, nitrati, TOS, ecc. dallo screening fino al completamento dello studio.
• Qualsiasi dosaggio non stabile dei regimi terapeutici in corso (come indicato sopra (n. 14)) durante lo studio.
• Qualsiasi soggetto che potrebbe iniziare il trattamento con statine dallo screening fino alla visita di follow-up finale. Tutti i soggetti attualmente in trattamento con statine devono essere in grado di eliminare le statine per 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha una storia precedente di tre mesi di consumo regolare di alcol superiore a un'assunzione settimanale media di > 28 unità (o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità) per i maschi, o un'assunzione settimanale media di > 21 unità (o un'assunzione giornaliera media assunzione superiore a 2 unità) per le donne o un test dell'alcool positivo alla visita di screening
• Un test delle urine positivo per droghe d'abuso (non correlate a farmaci noti che il soggetto sta assumendo, ad esempio codeina per la gestione del dolore) o alcol allo screening o prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Qualsiasi altro soggetto che lo Sperimentatore ritenga non idoneo allo studio (ad esempio, a causa di motivi medici, anomalie di laboratorio, non conformità prevista del farmaco dello studio o riluttanza del soggetto a rispettare tutte le procedure di studio relative allo studio).
• Soggetti con artrite reumatoide, disturbi del tessuto connettivo e altre condizioni note per essere associate a infiammazione cronica (ad es. Malattia infiammatoria intestinale).
• Soggetti con infezioni croniche come gengivite, parodontite, prostatite, gastrite e infezioni del tratto urinario o qualsiasi malattia attiva, inclusa la tubercolosi attiva o una storia di tubercolosi attiva.
• Soggetti con qualsiasi infezione acuta, sintomi indicativi di sinusite o trauma significativo (ustioni, fratture).
• Soggetti che hanno donato più di 500 ml di sangue entro 56 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Storia di miopatia o rabdomiolisi.
• Intervallo QTc >450 ms
• Una riluttanza dei soggetti maschi ad astenersi da rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento; o una riluttanza del soggetto a utilizzare metodi contraccettivi definiti nel protocollo dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
• Donne incinte o che allattano