Studie zur Bewertung der Auswirkungen von GW856553 auf die Endothelfunktion/Gefäßcompliance bei Patienten mit Dyslipidämie.

Einschlusskriterien:

• Gesunde erwachsene Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.

• Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen weibliche Probanden einen negativen Schwangerschaftstest haben (d. h. Urin oder Serum β-hCG (für Frauen) und Folgendes aufweisen:

  • nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden). Hierzu zählen alle Frauen nach der Menopause.

ODER

• Sie müssen über ein gebärfähiges Potenzial verfügen und sich auf eine der im Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden verpflichten.

  • Körpergewicht > 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 32 kg/m2
  • Probanden mit hohen LDLc-Werten gemäß den NCEP-ATPIII-Kriterien: Nüchtern-LDLc-Wert > 4,1 mmol/L (160 mg/dl), einschließlich. Der Nüchtern-TG-Spiegel sollte < 4,5 mmol/L (400 mg/dl) betragen.
  • Eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie
  • Der Proband ist in der Lage, Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll festgelegte Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten.

Die folgenden Kriterien dürfen nur für Probanden gelten, die sich einer FDG-PET/CT und MRT unterziehen

• Alle Diabetiker werden von der Scan-Teilstudie mit MRT und FDGPET/CT ausgeschlossen.
• Probanden werden ausgeschlossen, die zuvor an einem Forschungs- und/oder medizinischen Protokoll teilgenommen haben, das Nuklearmedizin, PET oder radiologische Untersuchungen mit erheblicher Strahlenbelastung umfasst (eine erhebliche Strahlenbelastung wird als ICRP-Kategorie IIb oder höher definiert: Nicht mehr als 10 mSv effektive Strahlendosis). zusätzlich zur natürlichen Hintergrundstrahlung, in den letzten 3 Jahren einschließlich der Dosis aus dieser Studie). Aufgrund der geplanten Verabreichung von 10 mSv in dieser Studie werden alle Probanden ausgeschlossen, die ionisierender Strahlung über dem Hintergrundniveau ausgesetzt waren, beispielsweise aufgrund ihrer Arbeit mit Strahlung als (klassifizierte) Arbeiter der Kategorie A
• Erwachsene Männer und Frauen im Alter zwischen 50 und 75 Jahren.
• Frauen müssen nicht gebärfähig sein [d.h. entweder postmenopausale oder dokumentierte Hysterektomie – Tubenligatur ist nicht ausreichend]. Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen weibliche Probanden einen negativen Schwangerschaftstest haben (d. h. Serum-Beta-hCG-Test) und nicht gebärfähig sein (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden). Hierzu zählen alle Frauen nach der Menopause. Alle Diabetiker werden von der Scan-Teilstudie mit MRT und FDG-PET/CT ausgeschlossen.
• Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung (bewertet durch den lokalen MRT-Sicherheitsfragebogen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Intrakranielle Aneurysma-Clips (außer Sugita) mit einer geeigneten operativen Konformation,
• Vorgeschichte intraorbitaler Metallfragmente, die nicht von einem MD entfernt wurden,
• Herzschrittmacher und nicht MR-kompatible Herzklappen,
• Innenohrimplantate,
• Geschichte der Klaustrophobie bei MR.
• Ist nicht in der Lage, mindestens 60 Minuten lang bequem auf einem Bett in einer PET-Kamera zu liegen und den Kopf im Sichtfeld zu halten, wie anhand einer körperlichen Untersuchung und der Krankengeschichte (z. B. Rückenschmerzen, Arthritis).

Die folgenden Kriterien gelten nur für gesunde Kontrollpersonen

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

• Gesunder erwachsener Mann im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
• Körpergewicht > 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 32 kg/m2
• Eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie
• Der Proband ist in der Lage, Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll festgelegte Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten.
• Der Blutdruck sollte <=140 mmHg systolisch und/oder <=90 mmHg diastolisch sein)
• Probanden mit LDLc < 2,6 mmol/L (100 mg/dl). Der TG-Spiegel im Nüchternzustand sollte <1,7 mmol/L betragen (150 mg/dl); HDLc > 1,0 mmol/L (40 mg/dl)
• Nichtraucher

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer symptomatischen koronaren Herzkrankheit, eines Schlaganfalls oder einer anderen bekannten atherosklerotischen Erkrankung.
• Probanden, die derzeit rauchen und innerhalb von 30 Minuten nach dem Aufwachen morgens eine Zigarette benötigen oder etwa fünf Stunden lang nicht auf das Rauchen verzichten können.
• Vorgeschichte einer chronischen Virushepatitis (einschließlich Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörpern) oder anderen chronischen Lebererkrankungen.
• Vorgeschichte erhöhter Leberfunktionswerte (ALT, AST) aufgrund akuter oder chronischer Lebererkrankungen, oberhalb der Obergrenze des Normalwerts in den letzten 6 Monaten und/oder Leberfunktionswerte (Bilirubin, ALT, AST) oberhalb der Obergrenze des Normalwerts bei Vorführung.
• Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min beim Screening oder Vorgeschichte einer Nierentransplantation oder Vorgeschichte einer Kontrastmittelnephropathie.
• Derzeit unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck > 180 mmHg systolisch und/oder > 100 mmHg diastolisch) oder jede Person, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine modifizierte Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten erhalten hat, oder jede Person, die wahrscheinlich mit der Behandlung beginnen wird eines blutdrucksenkenden Medikaments
• Derzeit schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c >10 % beim Screening.
• Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz, definiert als NYHA-Klasse II–IV oder solche mit bekannter schwerer LV-Dysfunktion (EF<30 %), unabhängig vom symptomatischen Status
• Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs.
• Derzeitiger lebensbedrohlicher Zustand außer einer Gefäßerkrankung (z. B. sehr schwere chronische Atemwegserkrankung, HIV-positiv, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen), der einen Probanden möglicherweise daran hindert, die Studie abzuschließen.
• Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorheriger Kontakt mit GW856553.
• Verwendung eines Prüfgeräts oder Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Probanden, die eine Behandlung mit oralen intranasalen oder topischen Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) (außer Aspirin), PPARγ-Agonisten (z. B. Rosiglitazon), Sulfonylharnstoffe, Insulin, Fibrate, Niacin, ACEI, ARBs, Nitrate, HRT usw. vom Screening bis zum Abschluss der Studie.
• Jegliche instabile Dosierung laufender Medikationsschemata (wie oben (Nr. 14) erwähnt) während des gesamten Studienversuchs.
• Jeder Proband, der voraussichtlich vom Screening bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch mit der Statinbehandlung beginnen wird. Alle Probanden, die derzeit mit Statinen behandelt werden, müssen in der Lage sein, das Statin 28 Tage lang vor der ersten Dosis der Studienmedikation auszuwaschen.
• Der Proband hatte in der Vergangenheit drei Monate lang regelmäßig Alkohol konsumiert, der bei Männern eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 28 Einheiten (oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 3 Einheiten) oder eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 21 Einheiten (oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme) überstieg Aufnahme von mehr als 2 Einheiten) bei Frauen oder ein positiver Alkohol-Atemtest beim Screening-Besuch
• Ein positiver Urintest auf Drogenmissbrauch (nicht im Zusammenhang mit bekannten Medikamenten, die der Proband einnimmt, z. B. Codein zur Schmerzbehandlung) oder Alkohol beim Screening oder vor der Verabreichung der Studienmedikation.
• Jeder andere Proband, den der Prüfer für die Studie als ungeeignet erachtet (z. B. aus medizinischen Gründen, Laboranomalien, erwarteter Nichteinhaltung der Studienmedikation oder mangelnder Bereitschaft des Probanden, alle studienbezogenen Studienverfahren einzuhalten).
• Personen mit rheumatoider Arthritis, Bindegewebsstörungen und anderen Erkrankungen, die bekanntermaßen mit chronischen Entzündungen einhergehen (z. B. Entzündliche Darmerkrankung).
• Personen mit chronischen Infektionen wie Gingivitis, Parodontitis, Prostatitis, Gastritis und Harnwegsinfektionen oder anderen aktiven Krankheiten, einschließlich aktiver Tuberkulose oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte.
• Personen mit einer akuten Infektion, Symptomen, die auf eine Sinusitis hinweisen, oder schweren Traumata (Verbrennungen, Brüche).
• Probanden, die innerhalb von 56 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikation mehr als 500 ml Blut gespendet haben.
• Vorgeschichte einer Myopathie oder Rhabdomyolyse.
• QTc-Intervall >450 ms
• Eine mangelnde Bereitschaft männlicher Probanden, auf Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen zu verzichten; oder eine Abneigung des Probanden, die im Protokoll definierten Verhütungsmethoden vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.
• Schwangere oder stillende Frauen