Studie ter evaluatie van de effecten van GW856553 op de endotheliale functie/vasculaire compliantie bij proefpersonen met dyslipidemie.

Inclusiecriteria:

• Gezonde volwassen mannen en vrouwen tussen 18 en 75 jaar, inclusief.

• Om in aanmerking te komen, moeten vrouwelijke proefpersonen een negatieve zwangerschapstest hebben (d.w.z. Urine of serum β-hCG (voor vrouwen) en van:

  • niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden). Dit omvat elke vrouw die postmenopauzaal is.

OF

• vruchtbaar zijn en ermee instemmen zich te committeren aan een van de in het protocol goedgekeurde anticonceptiemethoden.

  • Lichaamsgewicht > 50 kg en body mass index (BMI) tussen 19 en 32 kg/m2
  • Proefpersonen met hoge LDLc-waarden, volgens NCEP ATPIII-criteria: nuchtere LDLc-waarden > 4,1 mmol/L (160 mg/dL), inclusief. Nuchtere TG-waarde moet < 4,5 mmol/L (400 mg/dL) zijn
  • Een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot het onderzoek
  • De proefpersoon is in staat protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven.

De volgende criteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen die FDG-PET/CT en MRI ondergaan

• Alle diabetici zullen worden uitgesloten van het scannende deelonderzoek met MRI en FDGPET/CT.
• Proefpersonen die eerder hebben deelgenomen aan een onderzoek en/of medisch protocol met betrekking tot nucleair geneeskundig, PET of radiologisch onderzoek met significante stralingsbelasting (een significante stralingsbelasting wordt gedefinieerd als ICRP-categorie IIb of hoger: niet meer dan 10 mSv effectieve stralingsdosis) worden uitgesloten. naast natuurlijke achtergrondstraling, in de afgelopen 3 jaar inclusief de dosis uit dit onderzoek). Gezien de geplande toediening van 10 mSv in dit onderzoek, worden proefpersonen uitgesloten die zijn blootgesteld aan ioniserende straling boven de achtergrondniveaus, bijvoorbeeld als gevolg van hun werk met straling als categorie A (ingedeelde) werknemers.
• Volwassen mannen en vrouwen tussen de 50 en 75 jaar, inclusief.
• Vrouwen moeten niet vruchtbaar zijn [d.w.z. hetzij postmenopauzale of gedocumenteerde hysterectomie - afbinden van de eileiders is niet voldoende]. Om in aanmerking te komen, moeten vrouwelijke proefpersonen een negatieve zwangerschapstest hebben (d.w.z. serum bèta hCG-test) en niet vruchtbaar zijn (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden). Dit omvat elke vrouw die postmenopauzaal is. Alle diabetici zullen worden uitgesloten van het scannende deelonderzoek met MRI en FDG-PET/CT.
• Contra-indicatie voor MRI-scanning (zoals beoordeeld door lokale MRI-veiligheidsvragenlijst), inclusief maar niet beperkt tot:
• Intracraniale aneurysmaclips (behalve Sugita) met een geschikte operatieve conformatie,
• Geschiedenis van intra-orbitale metaalfragmenten die niet zijn verwijderd door een arts,
• Pacemakers en niet-MR-compatibele hartkleppen,
• Binnenoor implantaten,
• Geschiedenis van claustrofobie bij MR.
• Kan niet comfortabel op een bed in een PET-camera liggen met het hoofd in het gezichtsveld gedurende ten minste 60 minuten, zoals beoordeeld door lichamelijk onderzoek en medische voorgeschiedenis (bijv. rugpijn, artritis).

De volgende criteria zijn alleen van toepassing op gezonde controlepersonen

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

• Gezonde volwassen man tussen de 18 en 75 jaar oud.
• Lichaamsgewicht > 50 kg en body mass index (BMI) tussen 19 en 32 kg/m2
• Een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot het onderzoek
• De proefpersoon is in staat protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven.
• De bloeddruk moet <=140 mmHg systolisch en/of <=90 mmHg diastolisch zijn)
• Proefpersonen met LDLc, < 2,6 mmol/L (100 mg/dL). Het nuchtere TG-niveau moet <1,7 mmol/L zijn (150 mg/dl); HDLc > 1,0 mmol/L (40 mg/dL)
• Niet-rokers

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van symptomatische coronaire hartziekte, beroerte of andere bekende atherosclerotische ziekte.
• Onderwerpen die huidige rokers zijn en een sigaret nodig hebben binnen 30 minuten nadat ze 's ochtends wakker zijn geworden, of die gedurende ongeveer 5 uur niet kunnen stoppen met roken.
• Geschiedenis van chronische virale hepatitis (inclusief aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam) of andere chronische leveraandoeningen.
• Geschiedenis van verhoogde leverfunctietesten (ALAT, ASAT) als gevolg van acute of chronische leveraandoeningen, boven de bovengrens van normaal in de afgelopen 6 maanden en/of leverfunctietesten (bilirubine, ALAT, ASAT) boven de bovengrens van normaal bij Screening.
• Nierfunctiestoornis met creatinineklaring < 50 ml/min bij screening, of voorgeschiedenis van niertransplantatie of voorgeschiedenis van contrastnefropathie.
• Huidige onvoldoende gecontroleerde hypertensie (bloeddruk > 180 mmHg systolisch en/of > 100 mmHg diastolisch) of een proefpersoon die een aangepast regime van antihypertensiva heeft ervaren binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, of een proefpersoon die waarschijnlijk met de behandeling zal beginnen van een hypertensivum
• Huidige slecht gecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als HbA1c >10% bij Screen.
• Geschiedenis van hartfalen gedefinieerd als NYHA klasse II - IV of die met bekende ernstige LV-disfunctie (EF<30%) ongeacht de symptomatische status
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, anders dan niet-melanome huidkanker.
• Huidige levensbedreigende aandoening anders dan vasculaire ziekte (bijv. zeer ernstige chronische luchtwegaandoening, HIV-positieve, levensbedreigende aritmieën) die een proefpersoon ervan kan weerhouden het onderzoek af te ronden.
• Alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden.
• Eerdere blootstelling aan GW856553.
• Gebruik van een onderzoeksapparaat of onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Proefpersonen die beginnen of waarschijnlijk zullen beginnen met een behandeling met orale intranasale of lokale corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (anders dan aspirine), PPARγ-agonisten (bijv. rosiglitazon), sulfonylureumderivaten, insuline, fibraten, niacine, ACEI, ARB's, nitraten, HRT, enz. van screening tot voltooiing van de studie.
• Elke niet-stabiele dosering van lopende medicatieregimes (zoals hierboven vermeld (#14)) gedurende de studieproef.
• Elke proefpersoon die waarschijnlijk met een statinebehandeling zal beginnen vanaf de screening tot het laatste follow-upbezoek. Alle proefpersonen die momenteel met statines worden behandeld, moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie van de statine kunnen afwassen.
• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van drie maanden en overschrijdt een gemiddelde wekelijkse inname van > 28 eenheden (of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden) voor mannen, of een gemiddelde wekelijkse inname van > 21 eenheden (of een gemiddelde dagelijkse inname). inname van meer dan 2 eenheden) voor vrouwen of een positieve alcoholademtest bij het screeningsbezoek
• Een positieve urinetest voor misbruik van drugs (niet gerelateerd aan bekende medicijnen die de proefpersoon gebruikt, dwz codeïne voor pijnbeheersing) of alcohol bij screening of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.
• Elke andere proefpersoon die de onderzoeker ongeschikt acht voor de studie (bijv. vanwege medische redenen, laboratoriumafwijkingen, verwachte niet-naleving van de studiemedicatie of de onwil van de proefpersoon om alle studiegerelateerde onderzoeksprocedures na te leven).
• Proefpersonen met reumatoïde artritis, bindweefselaandoeningen en andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze verband houden met chronische ontsteking (bijv. inflammatoire darmaandoening).
• Proefpersonen met chronische infecties zoals gingivitis, parodontitis, prostatitis, gastritis en urineweginfecties, of actieve ziekten, waaronder actieve tuberculose of een voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
• Onderwerpen met een acute infectie, symptomen die wijzen op sinusitis of aanzienlijk trauma (brandwonden, breuken).
• Proefpersonen die meer dan 500 ml bloed hebben gedoneerd binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksmedicatie.
• Geschiedenis van myopathie of rabdomyolyse.
• QTc-interval >450 msec
• Een onwil van mannelijke proefpersonen om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met zwangere of zogende vrouwen; of een onwil van de proefpersoon om contraceptieve methoden te gebruiken die in het protocol zijn gedefinieerd vanaf het moment van de eerste dosis van de studiemedicatie tot 3 maanden na toediening van de laatste dosis van de studiemedicatie.
• Zwangere of zogende vrouwen