Valganciclovir (Valcyte) pro pacienty s chronickým únavovým syndromem, kteří mají zvýšené titry protilátek proti lidskému herpes viru 6 (HHV-6) a viru Epstein-Barrové (EBV)

Chronický únavový syndrom (CFS) je klinicky definovaný stav charakterizovaný těžkou invalidizující únavou a kombinací příznaků, které se nápadně projevují samostatně hlášenou poruchou koncentrace a krátkodobé paměti, poruchami spánku a muskuloskeletální bolestí. Prevalence CFS v dospělé populaci se odhaduje na 0,007 % až 2,8 %. Žádné patognomické příznaky nebo diagnostické testy pro tento stav nebyly dosud potvrzeny vědeckými studiemi; kromě toho není klinicky dostupná žádná definitivní léčba. Navrhované etiologie CFS zahrnují, ale nejsou omezeny na: virové nebo bakteriální infekce, endokrinně-metabolickou dysfunkci, imunologickou nerovnováhu, nervově zprostředkovanou hypotenzi a depresi. EBV a HHV-6 patří mezi viry, o kterých se často předpokládá, že jsou spojené s CFS.

Nedávno jsme se ve Stanfordu setkali se skupinou pacientů, kteří byli chronicky infikováni lidským herpes virem 6 (HHV-6) a virem Epstein-Barrové (EBV), trpěli vysilující únavou po dobu nejméně jednoho roku a zaznamenali výrazné zlepšení únavy. a kognitivní symptomy po podání valgancikloviru. Jejich titry protilátek proti oběma virům byly vysoké (střední titr protilátek pro EBV virový kapsidový antigen byl 1:2560 a pro HHV-6 IgG byl 1:1280), přestože bylo známo, že některé z nich byly infikovány EBV a HHV- 6 na několik let. Měli jsme podezření, že jejich symptomy by mohly být výsledkem imunitní dysregulace vyvolané vysokou úrovní replikace jak EBV, tak HHV-6 (změny v imunitním systému, jako jsou aberantní cytokinové profily, byly navrženy jako centrální abnormalita u pacientů s CFS s jinými viry, jako je parvovirus B19. Současně jsme byli obeznámeni s používáním valgancikloviru v kontextu několika klinických prostředí včetně jeho známých indikací pro reaktivaci virových infekcí u imunokompromitovaných pacientů. Byli jsme spokojeni s použitím valgancikloviru (900 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů a následně 900 mg jednou denně k dokončení 3 až 12 měsíců léčby) u pacientů s transplantací solidní kostní dřeně a kostní dřeně, rakovinou nebo jinými imunosupresivními poruchami, u kterých se vyvinula CMV, EBV nebo HHV- 6 nemoc.

Předpokládali jsme, že dlouhá léčba (tj. 6 měsíců) valgancikloviru by mohla účinně snížit nebo zastavit probíhající virovou replikaci EBV i HHV-6 a že tento virologický účinek by se mohl projevit klinickým a laboratorním přínosem (tj. snížení nebo vymizení lymfadenopatie, reverze abnormalit poměru CD4/CD8). Překvapilo nás, že dramatické zotavení na úrovni fyzické aktivity bylo pozorováno také u pacientů ze Stanfordu (z mediánu 10 % energetické hladiny pro denní aktivity na začátku do 90 % po užití valgancikloviru). Je třeba poznamenat, že lék byl také zkoušen u pacientů, u kterých nebylo pozorováno zlepšení úrovně jejich fyzické aktivity. Celkový počet dnes léčených pacientů je 30, 26 mělo „zvýšené titry“ a 4 „nízké titry“. Z 26 pacientů se „zvýšenými titry“ se u 25 dramaticky uzdravilo. Ze 4 pacientů s „nízkými titry“ žádný nereagoval.

Domníváme se, že naše úspěšná zkušenost s valganciklovirem u podskupiny pacientů s CFS ve Stanfordu vyžaduje prospektivní studii k vyloučení placebo efektu. Navrhujeme měřit virové, imunologické a genomové koncové body, abychom posoudili, zda existují objektivní a měřitelné změny v těchto parametrech a zda korelují s klinickým zlepšením. Klinické zlepšení bude hodnoceno objektivními měřeními denních fyzických a psychologických aktivit. To pomůže objasnit možnou roli HHV-6, EBV (nebo dosud neznámého viru) a/nebo změněného imunitního systému jako spouštěčů symptomů, které pociťují pacienti trpící CFS, a zjistit, zda lék valganciclovir tyto příznaky dokáže zvrátit. abnormality. Tato studie může také vrhnout světlo na biomarker nebo profil biomarkerů spojených s (nebo diagnostickým) CFS.

Provedeme randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru u pacientů trpících chronickým únavovým syndromem se zvýšenými titry protilátek proti lidskému herpesviru-6 (HHV-6) a viru Epstein-Barrové ( EBV)

Cíle

1. Zjistit, zda má lék valganciklovir významný a skutečný přínos na centrální jádro symptomů, které pociťují pacienti, kteří mají vysoké titry EBV a HHV-6 a trpí dlouhodobou únavou a kognitivní poruchou (CFS).
2. Charakterizovat kvantifikovatelný biologický marker u těchto pacientů, který usnadní identifikaci těch, kteří pravděpodobně reagují na valganciklovir, a umožní posoudit odpověď na léčbu.

Návrh studie Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná klinická studie. Všem pacientům bude podáváno aktivní léčivo (20 pacientů) nebo placebo (10 pacientů) po dobu 6 měsíců a sledováni po dobu dalších 3 měsíců. Pacienti v rameni s placebem budou užívat tabletu podobnou valgancikloviru, která neobsahuje aktivní léčivo, po dobu prvních šesti měsíců. Následně bude těmto pacientům nabídnuta 6měsíční studie valgancikloviru, pokud na konci studie (když poslední zařazený pacient dosáhne 9 měsíců od zahájení léčby) bude zřejmé, že léčba valganciklovirem je přínosná a pacienti se spontánně nezlepšili.

Kogelnik A, Rosso F, Hoegh-Petersen M a Montoya JG. Použití valgancikloviru u pacientů chronicky koinfikovaných lidským herpesvirem 6 (HHV-6) a virem Epstein-Barrové (EBV), kteří trpěli dlouhodobou únavou. J Clin Virol 2006 Volume 37, Supplement 1 S33-S38

Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM a Bruce IN. Úspěšná intravenózní imunoglobulinová terapie u 3 případů chronického únavového syndromu spojeného s parvovirem B19. Clin Infect Dis 2003;36:e100-6