Valganciclovir (Valcyte) für Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom mit erhöhten Antikörpertitern gegen das humane Herpesvirus 6 (HHV-6) und das Epstein-Barr-Virus (EBV)

Das Chronische Erschöpfungssyndrom (CFS) ist ein klinisch definierter Zustand, der durch schwere, behindernde Erschöpfung und eine Kombination von Symptomen gekennzeichnet ist, die sich durch selbstberichtete Beeinträchtigung der Konzentration und des Kurzzeitgedächtnisses, Schlafstörungen und muskuloskelettale Schmerzen auszeichnet. Die Prävalenz von CFS in der erwachsenen Bevölkerung wird auf 0,007 % bis 2,8 % geschätzt. Bisher wurden noch keine pathognomonischen Anzeichen oder diagnostischen Tests für diesen Zustand in wissenschaftlichen Studien validiert; Darüber hinaus sind keine endgültigen Behandlungen klinisch verfügbar. Zu den vorgeschlagenen Ätiologien von CFS gehören unter anderem: virale oder bakterielle Infektionen, endokrine Stoffwechselstörungen, immunologisches Ungleichgewicht, neural vermittelte Hypotonie und Depression. EBV und HHV-6 gehören zu den Viren, die häufig mit CFS in Verbindung gebracht werden.

Wir trafen kürzlich in Stanford auf eine Gruppe von Patienten, die chronisch mit dem humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und dem Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert waren, mindestens ein Jahr lang an schwächender Müdigkeit litten und eine signifikante Verbesserung ihrer Müdigkeit erlebten und kognitive Symptome nach der Verabreichung von Valganciclovir. Ihre Antikörpertiter gegen beide Viren waren hoch (mediane Antikörpertiter für EBV-Viruscapsid-Antigen betrug 1:2560 und für HHV-6-IgG 1:1280), obwohl einige von ihnen bekanntermaßen mit EBV und HHV- infiziert waren. 6 Jahre lang. Wir vermuteten, dass ihre Symptome das Ergebnis einer Dysregulation des Immunsystems sein könnten, die durch hohe Replikationsraten sowohl von EBV als auch von HHV-6 ausgelöst wird (Veränderungen im Immunsystem wie abweichende Zytokinprofile wurden als zentrale Anomalie bei Patienten mit CFS vorgeschlagen mit anderen Viren wie Parvovirus B19. Gleichzeitig waren wir mit der Verwendung von Valganciclovir im Zusammenhang mit mehreren klinischen Situationen vertraut, einschließlich seiner bekannten Indikationen zur Reaktivierung von Virusinfektionen bei immungeschwächten Patienten. Wir waren mit der Anwendung von Valganciclovir (900 mg bid für drei Wochen, gefolgt von 900 mg qd zum Abschluss der 3- bis 12-monatigen Behandlung) bei Patienten mit soliden und Knochenmarktransplantationen, Krebs oder anderen immunsuppressiven Erkrankungen, die CMV, EBV oder HHV entwickelt hatten, zufrieden. 6 Krankheit.

Wir stellten die Hypothese auf, dass eine lange Einnahme von Valganciclovir (d. h. 6 Monate) die laufende virale Replikation sowohl von EBV als auch von HHV-6 wirksam verringern oder stoppen könnte und dass diese virologische Wirkung in einen klinischen und Labornutzen übersetzt werden könnte (d. h. Abnahme oder Auflösung der Lymphadenopathie, Umkehrung der Anomalien des CD4/CD8-Verhältnisses). Wir waren überrascht zu sehen, dass auch bei den Stanford-Patienten eine dramatische Erholung des körperlichen Aktivitätsniveaus beobachtet wurde (von einem Median von 10 % des Energieniveaus für tägliche Aktivitäten zu Studienbeginn auf 90 % nach Anwendung von Valganciclovir). Bemerkenswert ist, dass das Medikament auch bei Patienten ausprobiert wurde, bei denen keine Verbesserung ihrer körperlichen Aktivität beobachtet wurde. Die Gesamtzahl der heute behandelten Patienten beträgt 30, 26 hatten "erhöhte Titer" und 4 hatten "niedrige Titer". Von den 26 Patienten mit „erhöhten Titern“ haben sich 25 dramatisch erholt. Von den 4 Patienten mit „niedrigen Titern“ hat keiner angesprochen.

Wir glauben, dass unsere erfolgreiche Erfahrung mit Valganciclovir bei einer Untergruppe von Patienten mit CFS in Stanford eine prospektive Studie erfordert, um einen Placebo-Effekt auszuschließen. Wir schlagen vor, virale, immunologische und genomische Endpunkte zu messen, um zu beurteilen, ob es objektive und messbare Veränderungen bei diesen Parametern gibt und ob sie mit einer klinischen Verbesserung korrelieren. Die klinische Verbesserung wird durch objektive Messungen der täglichen körperlichen und psychischen Aktivitäten bewertet. Dies wird dazu beitragen, die mögliche Rolle von HHV-6, EBV (oder einem noch zu kennenden Virus) und/oder einem veränderten Immunsystem als Auslöser für die Symptome von CFS-Patienten aufzuklären und festzustellen, ob das Medikament Valganciclovir diese umkehrt Anomalien. Diese Studie kann auch Aufschluss über einen Biomarker oder ein Profil von Biomarkern geben, die mit CFS assoziiert (oder diagnostisch für) sind.

Wir werden eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie durchführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom mit erhöhten Antikörpertitern gegen das Humane Herpesvirus-6 (HHV-6) und das Epstein-Barr-Virus ( EBV)

Ziele

1. Um zu bestimmen, ob das Medikament Valganciclovir einen signifikanten und wirklichen Nutzen für den zentralen Kern der Symptome hat, die bei Patienten mit hohen Titern auf EBV und HHV-6 und lang anhaltender Müdigkeit und kognitiver Beeinträchtigung (CFS) auftreten.
2. Charakterisierung eines quantifizierbaren biologischen Markers bei diesen Patienten, der die Identifizierung der Patienten erleichtert, die wahrscheinlich auf Valganciclovir ansprechen, und der es ermöglicht, das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.

Design der Studie Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie. Alle Patienten erhalten 6 Monate lang das aktive Medikament (20 Patienten) oder Placebo (10 Patienten) und werden weitere 3 Monate lang beobachtet. Patienten im Placebo-Arm nehmen für die ersten sechs Monate eine Valganciclovir-ähnliche Tablette ein, die den Wirkstoff nicht enthält. Anschließend wird diesen Patienten eine 6-monatige Valganciclovir-Studie angeboten, wenn am Ende der Studie (wenn der letzte aufgenommene Patient 9 Monate nach Beginn der Therapie erreicht) klar ist, dass die Valganciclovir-Therapie einen Nutzen bringt und sich die Patienten nicht spontan gebessert haben.

Kogelnik A, Rosso F, Hoegh-Petersen M und Montoya JG. Anwendung von Valganciclovir bei Patienten mit chronischer Koinfektion mit dem humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und dem Epstein-Barr-Virus (EBV), die unter langanhaltender Müdigkeit litten. J Clin Virol 2006 Band 37, Anhang 1 S33-S38

Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM und Bruce IN. Erfolgreiche intravenöse Immunglobulintherapie in 3 Fällen von Parvovirus B19-assoziiertem chronischem Müdigkeitssyndrom. Clin Infect Dis 2003;36:e100-6