Valganciclovir (Valcyte) per i pazienti con sindrome da affaticamento cronico che hanno titoli anticorpali elevati contro il virus dell'herpes umano 6 (HHV-6) e il virus di Epstein-Barr (EBV)

La sindrome da stanchezza cronica (CFS) è una condizione clinicamente definita caratterizzata da grave affaticamento invalidante e una combinazione di sintomi che presenta in modo prominente compromissione della concentrazione e della memoria a breve termine, disturbi del sonno e dolore muscoloscheletrico. La prevalenza della CFS nella popolazione adulta è stimata tra lo 0,007% e il 2,8%. Nessun segno patognomonico o test diagnostico per questa condizione è stato ancora convalidato in studi scientifici; inoltre, non sono clinicamente disponibili trattamenti definitivi. Le eziologie suggerite della CFS includono, ma non sono limitate a: infezioni virali o batteriche, disfunzione endocrino-metabolica, squilibrio immunologico, ipotensione neuromediata e depressione. EBV e HHV-6 sono tra i virus spesso ritenuti associati alla CFS.

Recentemente abbiamo incontrato un gruppo di pazienti a Stanford che erano cronicamente infetti dal virus dell'herpes umano 6 (HHV-6) e dal virus Epstein-Barr (EBV), soffrivano di affaticamento debilitante da almeno un anno e hanno sperimentato un significativo miglioramento della loro affaticamento e sintomi cognitivi in ​​seguito alla somministrazione di valganciclovir. I loro titoli anticorpali contro entrambi i virus erano elevati (il titolo anticorpale mediano per l'antigene del capside virale dell'EBV era 1:2560 e per l'HHV-6 IgG era 1:1280) nonostante fosse noto che alcuni di loro erano stati infettati da EBV e HHV- 6 per diversi anni. Sospettavamo che i loro sintomi potessero essere il risultato di una disregolazione immunitaria innescata da alti livelli di replicazione sia di EBV che di HHV-6 (alterazioni nel sistema immunitario come un profilo aberrante delle citochine sono state proposte come l'anomalia centrale nei pazienti con CFS associata con altri virus come il parvovirus B19. Allo stesso tempo, avevamo familiarità con l'uso di valganciclovir nel contesto di diversi contesti clinici, comprese le sue note indicazioni per la riattivazione di infezioni virali in pazienti immunocompromessi. Ci siamo sentiti a nostro agio nell'usare valganciclovir (900 mg bid per tre settimane seguiti da 900 mg qd per completare da 3 a 12 mesi di trattamento) in pazienti con trapianti di midollo osseo e solido, cancro o altri disturbi immunosoppressivi che avevano sviluppato CMV, EBV o HHV- 6 malattia.

Abbiamo ipotizzato che un lungo ciclo (cioè 6 mesi) di valganciclovir potrebbe effettivamente diminuire o interrompere la replicazione virale in corso sia di EBV che di HHV-6 e che questo effetto virologico potrebbe essere tradotto in un beneficio clinico e di laboratorio (es. diminuzione o risoluzione della linfoadenopatia, reversione delle anomalie del rapporto CD4/CD8). Siamo rimasti sorpresi nel vedere che anche nei pazienti di Stanford è stato osservato un notevole recupero del livello di attività fisica (da una mediana del 10% del livello di energia per le attività quotidiane al basale al 90% dopo l'uso di valganciclovir). Da notare che il farmaco è stato provato anche in pazienti nei quali non è stato osservato un miglioramento del loro livello di attività fisica. Il numero totale di pazienti trattati oggi è di 30, 26 avevano "titoli elevati" e 4 avevano "titoli bassi". Dei 26 pazienti con "titoli elevati", 25 hanno avuto un drammatico recupero. Dei 4 pazienti con "titoli bassi", nessuno ha risposto.

Riteniamo che la nostra esperienza di successo con valganciclovir in un sottogruppo di pazienti con CFS a Stanford richieda uno studio prospettico per escludere un effetto placebo. Proponiamo di misurare gli endpoint virali, immunologici e genomici per valutare se ci sono cambiamenti oggettivi e misurabili in questi parametri e se sono correlati al miglioramento clinico. Il miglioramento clinico sarà valutato mediante misurazioni oggettive delle attività fisiche e psicologiche quotidiane. Questo aiuterà a chiarire il possibile ruolo dell'HHV-6, dell'EBV (o di un virus ancora da conoscere) e/o di un sistema immunitario alterato come fattori scatenanti per i sintomi manifestati dai pazienti affetti da CFS e stabilire se il farmaco valganciclovir fa regredire questi anomalie. Questo studio può anche far luce su un biomarcatore o un profilo di biomarcatori associati (o diagnostici di) CFS.

Eseguiremo uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di valganciclovir in pazienti affetti da sindrome da affaticamento cronico con titoli anticorpali elevati contro l'herpesvirus umano-6 (HHV-6) e il virus di Epstein-Barr ( EBV)

Obiettivi

1. Per determinare se il farmaco valganciclovir ha un beneficio significativo e reale sul nucleo centrale dei sintomi sperimentati da pazienti che hanno titoli elevati di EBV e HHV-6 e stanno vivendo affaticamento di lunga data e deterioramento cognitivo (CFS).
2. Caratterizzare un marcatore biologico quantificabile in questi pazienti che faciliterà l'identificazione di coloro che probabilmente risponderanno al valganciclovir e consentirà di valutare la risposta al trattamento.

Disegno dello studio Uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. A tutti i pazienti verrà somministrato il farmaco attivo (20 pazienti) o il placebo (10 pazienti) per 6 mesi e seguiti per altri 3 mesi. I pazienti nel braccio placebo assumeranno una compressa simile a valganciclovir che non contiene il farmaco attivo per il periodo iniziale di sei mesi. Successivamente a questi pazienti verrà offerta una prova di 6 mesi con valganciclovir se alla fine dello studio (quando l'ultimo paziente arruolato raggiunge i 9 mesi dall'inizio della terapia) è chiaro che esiste un beneficio della terapia con valganciclovir e i pazienti non sono migliorati spontaneamente.

Kogelnik A, Rosso F, Hoegh-Petersen M e Montoya JG. Uso di Valganciclovir in pazienti con co-infezione cronica da virus dell'herpes umano 6 (HHV-6) e virus di Epstein-Barr (EBV) che soffrivano di affaticamento di lunga data. J Clin Virol 2006 Volume 37, Supplemento 1 S33-S38

Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM e Bruce IN. Terapia immunoglobulinica endovenosa di successo in 3 casi di sindrome da stanchezza cronica associata a parvovirus B19. Clin Infect Dis 2003;36:e100-6